Valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e la PD dell'iniezione di XW003 in partecipanti adulti sani (XW003)

Criteri di inclusione della coorte a dose singola:

1. Partecipanti sani di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 e 55 anni (incluso al momento del consenso informato);
2. I partecipanti devono essere in buone condizioni di salute generale, senza storia medica significativa, non presentare anomalie clinicamente significative all'esame obiettivo durante lo screening e/o prima della somministrazione del farmaco in studio;
3. I partecipanti devono avere un BMI maggiore o uguale a 20,0 kg/m2 e minore o uguale a 35,0 kg/m2 e peso maggiore o uguale a 50 kg ma minore o uguale a 90 kg allo Screening;
4. Peso corporeo stabile per almeno tre (3) mesi prima dello screening (ovvero, variazione <5%);
5. I partecipanti devono avere A1c inferiore al 6,4%, FPG: 3,9 ~ 6,1 mmol/L (entrambi inclusi) o 70~110 mg/dL (entrambi inclusi). Tutti gli altri valori di laboratorio clinico devono rientrare nell'intervallo normale specificato dal laboratorio di analisi, a meno che non siano ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore o delegato;
6. Non fumatore e/o fumatore occasionale che utilizza non più di 10 sigarette (o quantità equivalente di qualsiasi altro prodotto contenente nicotina, ad esempio sigari, tabacco da masticare, tabacco da fiuto, ecc.) a settimana. I partecipanti devono astenersi dal fumare 5 giorni prima del ricovero e per tutto il periodo di reclusione e risultare negativi al giorno -1 per il test della cotinina nelle urine. I partecipanti devono inoltre astenersi dal fumare 72 ore prima di ogni visita ambulatoriale;
7. I partecipanti devono accettare di astenersi dall'assunzione di alcol da 48 ore prima del ricovero e durante il periodo di confinamento;
8. Le donne in età fertile (WOCBP) non devono essere gravide e devono utilizzare una contraccezione doppia accettabile e altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up.
9. I maschi non devono donare sperma per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio;
10. I partecipanti devono avere la capacità e la disponibilità a partecipare alle necessarie visite alle CRU;
11. I partecipanti devono essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione di coorte a dose singola:

1. Condizioni mediche precedenti o in corso, anamnesi, risultati fisici o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore (o del delegato), potrebbero richiedere un trattamento o rendere improbabile che il partecipante completi completamente lo studio, o qualsiasi condizione che presenti un rischio eccessivo dall'IP o procedure o interferire con le valutazioni dello studio;
2. Diagnosi confermata di diabete mellito di tipo 1, tipo 2 o di qualsiasi altra forma in qualsiasi momento e/o comparsa di episodi ipoglicemici documentati o sospetti nei 12 mesi precedenti lo Screening;
3. Storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o neoplasia endocrina multipla di tipo 2;
4. Storia di pancreatite acuta o cronica;
5. I partecipanti devono essere disposti a non intraprendere alcun esercizio faticoso, incluso ma non limitato al sollevamento pesi (più di 5 volte a settimana) entro 5 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio (incluso il periodo di follow-up);
6. I partecipanti non devono iniziare o aver iniziato a partecipare ad alcuna dieta e/o programma di esercizi medici (ad esempio, assistiti da un dietologo clinico o nutrizionista) o non medici (ad esempio, da un allenatore di palestra) nei 3 mesi precedenti lo Screening e per la durata dello studio (compreso il periodo di follow-up);
7. Uso e/o uso pianificato di farmaci per la riduzione del peso approvati o non approvati (inclusi ma non limitati a orlistat, sibutramina, rimonabant, fentermina o liraglutide) e/o dispositivi medici entro 3 mesi prima dello screening e per la durata dello studio (compreso il periodo di follow-up);
8. Precedenti interventi chirurgici gastrointestinali (inclusi epatobiliari e/o pancreatici), inclusi ma non limitati a gastrectomia a manica, subtotale o totale, gastrodigiunostomia, gastroduodenectomia, gastroduodenostomia, digiunoectomia, ileectomia (proto)colectomia, epatectomia e pancreatectomia (ad eccezione di appendicectomia o colecistectomia) e prestazioni pianificate di uno o più dei suddetti per la durata dello studio (compreso il periodo di follow-up);
9. Storia di ictus cerebrale (incluso ma non limitato a infarto/emorragia cerebrale) nei 12 mesi precedenti lo screening;
10. Anamnesi di sindrome coronarica acuta (angina pectoris/infarto miocardico) e qualsiasi altra condizione cardiaca importante (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, miocardite, insufficienza/insufficienza cardiaca e qualsiasi aritmia clinicamente significativa) nei 12 mesi precedenti lo Screening;
11. Pressione arteriosa sistolica (PA) maggiore di 140 mmHg e/o minore di 90 mmHg e/o pressione diastolica maggiore di 90 mmHg e/o minore di 40 mmHg e/o frequenza cardiaca maggiore di 100 bpm e/o minore di 40 bpm allo Screening con una ripetizione consentita dallo Sperimentatore o delegato allo Screening e/o all'ammissione
12. Qualsiasi aritmia clinicamente significativa all'ECG di screening; in particolare, l'intervallo QT corretto (QTcF) del partecipante (correzione di Fridericia) è maggiore di 450 ms allo screening e al giorno -1. Un ECG fuori range o anomalo può essere ripetuto durante lo screening. Al momento del ricovero, tre ECG devono essere registrati consecutivamente e lo sperimentatore deve valutare il triplo ECG. Se il QTcF del partecipante è maggiore di 450 ms su almeno due ECG, il partecipante deve essere escluso;
13. Qualsiasi malattia e/o condizione respiratoria non controllata dal punto di vista medico, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, asma grave in corso, malattia polmonare ostruttiva cronica e sindrome da apnea ostruttiva del sonno;
14. Febbre (temperatura corporea superiore a 38°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti lo Screening;
15. Malattie gastrointestinali clinicamente significative, incluse ma non limitate a malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino irritabile, malattia celiaca, dispepsia, apparente gastroparesi diabetica e diarrea diabetica;
16. Con alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e/o fosfatasi alcalina (ALP) superiore a 1,5 × limite superiore della norma (ULN) allo screening. La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori intervallo dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore o di un delegato;
17. Con una clearance della creatinina confermata (CLcr) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault inferiore a 90 ml/min. La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori intervallo dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore o di un delegato;
18. Storia di condizioni endocrine clinicamente significative, incluso ma non limitato a iper/ipotiroidismo e/o iper/iposurrenalismo;
19. Storia di tumore maligno primario o ricorrente, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma asportato più di 2 anni prima dello screening e/o della neoplasia intraepiteliale cervicale curata con successo più di 5 anni prima dello screening;
20. Con anomalie ematologiche clinicamente significative, incluse ma non limitate a emoglobina superiore a 180 g/L e/o inferiore a 110 g/L, conta dei globuli bianchi (WBC) superiore a 10,5×10^9/L e/o inferiore a 3,5×10^9 /L, conta assoluta dei neutrofili superiore a 7,0×10^9/L e/o inferiore a 2,0×10^9/L e/o conta piastrinica superiore a 300×10^9/L e/o inferiore a 130×10^9/L . La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori intervallo dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore o di un delegato;
21. Con qualsiasi altra anomalia di laboratorio clinicamente significativa nella biochimica clinica, nella funzione della coagulazione e/o nell'analisi delle urine. La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori intervallo dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore o di un delegato;
22. Con risultati positivi del test per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening;
23. Storia di infezione pericolosa per la vita (ad es. meningite) e/o qualsiasi infezione importante che richieda antimicrobici parentali entro 6 mesi prima dello screening;
24. Consumo regolare di alcol (mediante autodichiarazione) definito come superiore a 21 unità alcoliche a settimana (dove 1 unità = 284 ml di birra, 25 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 125 ml). Il partecipante non è disposto ad astenersi dall'alcol a partire da 48 ore prima dell'ammissione alla CRU e durante il periodo di reclusione;
25. Con una storia di abuso di sostanze o dipendenza negli ultimi 12 mesi, o una storia di uso ricreativo di droghe per via endovenosa negli ultimi 5 anni (mediante autodichiarazione); con un panel di screening tossicologico positivo (test delle urine che include l'identificazione qualitativa di barbiturici, tetraidrocannabinolo [THC], anfetamine, metanfetamine, metilendiossi-metamfetamina [MDMA], fenciclidina, benzodiazepine, oppiacei e cocaina) o test dell'alcool;
26. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche;
27. Intolleranza o ipersensibilità nota o sospetta all'IP, a composti strettamente correlati o a uno qualsiasi degli ingredienti indicati;
28. Donazione di sangue o significativa perdita di sangue (maggiore o uguale a 400 ml) entro 60 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio;
29. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio;
30. Essere incinta o in allattamento allo Screening o pianificare una gravidanza (sé o partner) in qualsiasi momento durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio;
31. Uso di qualsiasi PI o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello Screening, o 5 emivite del prodotto (qualunque sia la più lunga) o partecipazione a più di quattro studi sui farmaci sperimentali entro 1 anno prima dello Screening;
32. Precedente trattamento con agonisti del peptide 1 (GLP-1) simile al glucagone negli ultimi 3 mesi;

33. Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica e dispositivi medici (diversi dalla contraccezione ormonale:

    OCP, ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili, un anello vaginale o uno IUD) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio o dell'uso di qualsiasi farmaco da banco (OTC), rimedi erboristici, integratori o vitamine entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante il corso dello studio senza previa approvazione dello Sperimentatore e di MM. L'uso di analgesici semplici (ad es. paracetamolo, un farmaco antinfiammatorio non steroideo [FANS]) può essere consentito a discrezione dello sperimentatore;

34. Assunzione contemporanea con farmaci noti per interferire con il metabolismo del glucosio, come corticosteroidi sistemici, beta-bloccanti non selettivi e inibitori delle monoaminossidasi;
35. Presenza di qualsiasi condizione medica fisica e/o psicologica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe improbabile che il soggetto rispetti il ​​protocollo o completi lo studio secondo il protocollo.

Coorte dose ripetuta - Criteri di inclusione

Per essere ammessi a questo studio, i partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione aggiuntivi:

1. I partecipanti devono avere un indice di massa corporea (BMI) ≥24,0 kg/m2 e ≤34,0 kg/m2 e un peso corporeo ≥70 kg;
2. I partecipanti devono essere disposti a testare e documentare il glucosio a casa utilizzando un glucometro;

Coorte dose ripetuta - Criteri di esclusione:

Un partecipante che soddisfi uno dei seguenti criteri di esclusione aggiuntivi deve essere escluso dallo studio:

1. Obesità indotta da disturbi endocrini (ad es. Sindrome di Cushing);
2. Qualsiasi valore di laboratorio clinico che si discosti da o al di fuori dell'intervallo di riferimento del laboratorio a meno che non sia considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore o delegato;
3. Storia di tumori della tiroide storia familiare di tumori della tiroide.
4. Emoglobina, conta leucocitaria, conta dei neutrofili e conta piastrinica devono rientrare nei valori normali del laboratorio. Qualsiasi altro parametro ematologico al di fuori del range normale può essere accettabile se clinicamente non significativo ea discrezione dello sperimentatore. La ripetizione del test allo screening è accettabile dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore o di un delegato;