Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD der XW003-Injektion bei gesunden erwachsenen Teilnehmern (XW003)

Kohorten-Einschlusskriterien für Einzeldosis:

1. Gesunde männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung);
2. Die Teilnehmer müssen in einem guten Allgemeinzustand sein, ohne signifikante Anamnese, keine klinisch signifikanten Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und/oder vor der Verabreichung des Studienmedikaments aufweisen;
3. Die Teilnehmer müssen einen BMI größer oder gleich 20,0 kg/m2 und kleiner oder gleich 35,0 kg/m2 haben und beim Screening größer oder gleich 50 kg, aber kleiner oder gleich 90 kg wiegen;
4. Stabiles Körpergewicht für mindestens drei (3) Monate vor dem Screening (d. h. <5 % Veränderung);
5. Die Teilnehmer müssen A1c unter 6,4 % haben, FPG: 3,9 ~ 6,1 mmol/L (beide inklusive) oder 70~110 mg/dl (beide inklusive). Alle anderen klinischen Laborwerte müssen innerhalb des vom Testlabor festgelegten normalen Bereichs liegen, es sei denn, der Prüfarzt oder Beauftragte erachtet sie als klinisch nicht signifikant;
6. Nichtraucher und/oder Gelegenheitsraucher, der nicht mehr als 10 Zigaretten (oder eine entsprechende Menge anderer nikotinhaltiger Produkte, z. B. Zigarren, Kautabak, Schnupftabak usw.) pro Woche konsumiert. Die Teilnehmer müssen 5 Tage vor der Aufnahme und während der Haftzeit auf das Rauchen verzichten und am Tag -1 für den Urin-Cotinin-Test negativ testen. Die Teilnehmer müssen außerdem 72 Stunden vor jedem ambulanten Besuch auf das Rauchen verzichten;
7. Die Teilnehmer müssen zustimmen, ab 48 Stunden vor der Aufnahme und während der Haftzeit auf Alkoholkonsum zu verzichten;
8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen nicht schwanger sein und müssen vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eine akzeptable, hochwirksame doppelte Empfängnisverhütung anwenden.
9. Männer dürfen mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma spenden;
10. Die Teilnehmer müssen die Fähigkeit und Bereitschaft haben, an den erforderlichen Besuchen der CRU teilzunehmen;
11. Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, nach Aufklärung über die Art der Studie und vor Beginn jeglicher Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Kohorten-Ausschlusskriterien für Einzeldosis:

1. Frühere oder anhaltende Erkrankungen, Anamnese, körperliche Befunde oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes (oder des Beauftragten) eine Behandlung erfordern oder es dem Teilnehmer unmöglich machen, die Studie vollständig abzuschließen, oder Erkrankungen, die ein unangemessenes Risiko aus dem IP darstellen oder Verfahren oder Studienbewertungen beeinträchtigen;
2. Bestätigte Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1, Typ 2 oder einer anderen Form zu irgendeinem Zeitpunkt und/oder Auftreten von dokumentierten oder vermuteten hypoglykämischen Episoden innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
3. Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von medullärem Schilddrüsenkarzinom oder multipler endokriner Neoplasie Typ 2;
4. Vorgeschichte einer akuten oder chronischen Pankreatitis;
5. Die Teilnehmer müssen bereit sein, innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie (einschließlich der Nachbeobachtungszeit) keine anstrengenden Übungen durchzuführen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Gewichtheben (mehr als 5 Mal pro Woche);
6. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und für die Dauer nicht mit der Teilnahme an einem medizinischen (z. B. unterstützt von einem klinischen Ernährungsberater oder Ernährungsberater) oder nicht-medizinischen (z. B. durch einen Fitnesstrainer) Diät- und/oder Trainingsprogramm beginnen oder begonnen haben der Studie (einschließlich des Nachbeobachtungszeitraums);
7. Verwendung und/oder geplante Verwendung von zugelassenen oder nicht zugelassenen gewichtssenkenden Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Phentermin oder Liraglutid) und/oder Medizinprodukt(en) innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und für die Dauer der Studie (einschließlich Nachbeobachtungszeit);
8. Vorgeschichte größerer gastrointestinaler (einschließlich hepatobiliärer und/oder pankreatischer) Operationen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sleeve-, subtotale oder totale Gastrektomie, Gastrojejunostomie, Gastroduodenektomie, Gastroduodenostomie, Jejunektomie, Ilelektomie (Proto)kolektomie, Hepatektomie und Pankreatektomie (mit Ausnahme von Appendektomie oder Cholezystektomie) und geplante Durchführung einer oder mehrerer der oben genannten Maßnahmen für die Dauer der Studie (einschließlich der Nachbeobachtungszeit);
9. Hirnschlag in der Anamnese (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hirninfarkt/Blutung) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
10. Vorgeschichte des akuten Koronarsyndroms (Angina pectoris/Myokardinfarkt) und anderer schwerer Herzerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Herzinsuffizienz/Herzinsuffizienz und alle klinisch signifikanten Arrhythmien) innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
11. Systolischer Blutdruck (BD) größer als 140 mmHg und/oder kleiner als 90 mmHg und/oder diastolischer BD größer als 90 mmHg und/oder kleiner als 40 mmHg und/oder Pulsfrequenz größer 100 bpm und/oder kleiner als 40 bpm beim Screening mit einer vom Ermittler oder Delegierten beim Screening und/oder bei der Aufnahme erlaubten Wiederholung
12. Klinisch signifikante Arrhythmie(n) beim Screening-EKG; Insbesondere ist das korrigierte QT-Intervall (QTcF) (Korrektur von Fridericia) des Teilnehmers beim Screening und an Tag -1 größer als 450 ms. Ein außerhalb des Bereichs liegendes oder abnormales EKG kann während des Screenings wiederholt werden. Bei der Aufnahme sollten drei EKGs nacheinander aufgezeichnet werden, und der Prüfarzt muss das Dreifach-EKG auswerten. Wenn das QTcF des Teilnehmers bei mindestens zwei EKGs größer als 450 ms ist, muss der Teilnehmer ausgeschlossen werden;
13. Alle medizinisch nicht kontrollierbaren Atemwegserkrankungen und/oder -zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schweres aktuelles Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung und obstruktives Schlafapnoe-Syndrom;
14. Fieber (Körpertemperatur über 38 °C) oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening;
15. Klinisch signifikante gastrointestinale Erkrankung(en), einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, Reizdarmsyndrom, Zöliakie, Dyspepsie, offensichtliche diabetische Gastroparese und diabetischer Durchfall;
16. Mit Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder alkalischer Phosphatase (ALP) größer als 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening. Wiederholte Tests beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den Prüfarzt oder Beauftragten akzeptabel;
17. Mit einer bestätigten Kreatinin-Clearance (CLcr) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung unter 90 ml/min. Wiederholte Tests beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den Prüfarzt oder Beauftragten akzeptabel;
18. Vorgeschichte klinisch signifikanter endokriner Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hyper-/Hypothyreose und/oder Hyper-/Hypoadrenalismus;
19. Vorgeschichte primärer oder rezidivierender Malignität, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, der mehr als 2 Jahre vor dem Screening entfernt wurde, und/oder zervikale intraepitheliale Neoplasien, die mehr als 5 Jahre vor dem Screening erfolgreich geheilt wurden;
20. Mit klinisch signifikanten hämatologischen Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hämoglobinwerte über 180 g/l und/oder unter 110 g/l, Leukozytenzahl (WBC) über 10,5 × 10^9/l und/oder unter 3,5 × 10^9 /L, absolute Neutrophilenzahl über 7,0×10^9/L und/oder unter 2,0×10^9/L und/oder Thrombozytenzahl über 300×10^9/L und/oder unter 130×10^9/L . Wiederholte Tests beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den Prüfarzt oder Beauftragten akzeptabel;
21. Bei anderen klinisch signifikanten Laboranomalien in der klinischen Biochemie, Gerinnungsfunktion und/oder Urinanalyse. Wiederholte Tests beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den Prüfarzt oder Beauftragten akzeptabel;
22. Mit positiven Testergebnissen für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper beim Screening;
23. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. Meningitis) und/oder größere Infektionen, die elterliche antimikrobielle Mittel innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern;
24. Regelmäßiger Alkoholkonsum (laut Selbstdeklaration) definiert als mehr als 21 Einheiten Alkohol pro Woche (wobei 1 Einheit = 284 ml Bier, 25 ml 40-prozentige Spirituose oder ein 125-ml-Glas Wein). Der Teilnehmer ist nicht bereit, ab 48 Stunden vor der Aufnahme in die CRU und während der Haftzeit auf Alkohol zu verzichten;
25. Mit einer Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit in den letzten 12 Monaten oder einer Vorgeschichte von intravenösem Drogenkonsum in der Freizeit in den letzten 5 Jahren (durch Selbsterklärung); mit einem positiven toxikologischen Screening-Panel (Urintest einschließlich qualitativer Identifizierung von Barbituraten, Tetrahydrocannabinol [THC], Amphetamine, Methamphetamine, Methylendioxy-Methamphetamin [MDMA], Phencyclidin, Benzodiazepine, Opiate und Kokain) oder Alkohol-Atemtest;
26. Anamnese schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen;
27. Bekannte oder vermutete Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber dem IP, nahe verwandten Verbindungen oder einem der angegebenen Inhaltsstoffe;
28. Blutspende oder erheblicher Blutverlust (größer oder gleich 400 ml) innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
29. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments;
30. Schwanger sein oder stillen beim Screening oder planen, schwanger zu werden (selbst oder Partner) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments;
31. Verwendung von geistigem Eigentum oder medizinischem Prüfgerät innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Produkts (je nachdem, was am längsten ist) oder Teilnahme an mehr als vier Prüfpräparatstudien innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening;
32. Vorherige Behandlung mit Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)-Agonisten innerhalb der letzten 3 Monate;

33. Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und Medizinprodukten (mit Ausnahme der hormonellen Empfängnisverhütung):

    OCPs, langwirksame implantierbare Hormone, injizierbare Hormone, ein Vaginalring oder ein IUP) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments oder Verwendung von rezeptfreien (OTC) Medikamenten, pflanzlichen Heilmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln oder Vitaminen innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosierung des Studienmedikaments und während des Studienverlaufs ohne vorherige Zustimmung des Prüfarztes und von MM. Die Anwendung einfacher Analgetika (z. B. Paracetamol, ein nichtsteroidales Antirheumatikum [NSAID]) kann nach Ermessen des Prüfarztes gestattet werden;

34. Präsentieren Sie eine Komedikation mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie den Glukosestoffwechsel beeinträchtigen, wie systemische Kortikosteroide, nichtselektive Betablocker und Monoaminoxidase-Hemmer;
35. Vorhandensein einer zugrunde liegenden körperlichen und / oder psychischen Erkrankung, die es nach Ansicht des Ermittlers unwahrscheinlich machen würde, dass der Proband das Protokoll einhält oder die Studie gemäß Protokoll abschließt.

Wiederholungsdosis-Kohorte – Einschlusskriterien

Um für diese Studie in Frage zu kommen, müssen die Teilnehmer alle der folgenden zusätzlichen Einschlusskriterien erfüllen:

1. Teilnehmer müssen einen Body-Mass-Index (BMI) ≥24,0 kg/m2 und ≤34,0 kg/m2 und ein Körpergewicht ≥70 kg haben;
2. Die Teilnehmer müssen bereit sein, Glukose zu Hause mit einem Blutzuckermessgerät zu testen und zu dokumentieren;

Kohorte mit wiederholter Gabe – Ausschlusskriterien:

Ein Teilnehmer, der eines der folgenden zusätzlichen Ausschlusskriterien erfüllt, muss von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Durch endokrine Störungen verursachte Fettleibigkeit (z. B. Cushing-Syndrom);
2. Alle klinischen Laborwerte, die von oder außerhalb des Laborreferenzbereichs abweichen, es sei denn, der Prüfarzt oder Beauftragte halten sie für klinisch nicht signifikant;
3. Vorgeschichte von Schilddrüsentumoren der Familiengeschichte von Schilddrüsentumoren.
4. Hämoglobin, Leukozytenzahl, Neutrophilenzahl und Blutplättchenzahl müssen innerhalb der normalen Bereiche des Labors liegen. Alle anderen hämatologischen Parameter außerhalb des normalen Bereichs können akzeptabel sein, wenn sie klinisch unbedeutend sind und nach Ermessen des Prüfarztes. Wiederholungstests beim Screening sind nach Genehmigung durch den Prüfarzt oder Beauftragten akzeptabel;