Évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la PK et la PD de l'injection de XW003 chez des participants adultes en bonne santé (XW003)

Critères d'inclusion de la cohorte à dose unique :

1. Participants masculins ou féminins en bonne santé, âgés de 18 à 55 ans (inclus au moment du consentement éclairé);
2. Les participants doivent être en bonne santé générale, sans antécédents médicaux significatifs, ne présenter aucune anomalie cliniquement significative à l'examen physique lors du dépistage et/ou avant l'administration du médicament à l'étude ;
3. Les participants doivent avoir un IMC supérieur ou égal à 20,0 kg/m2 et inférieur ou égal à 35,0 kg/m2 et peser supérieur ou égal à 50 kg mais inférieur ou égal à 90 kg lors de la sélection ;
4. Poids corporel stable pendant au moins trois (3) mois avant le dépistage (c'est-à-dire < 5 % de changement );
5. Les participants doivent avoir un A1c inférieur à 6,4 %, FPG : 3,9 ~ 6,1 mmol/L (les deux inclus) ou 70 ~ 110 mg/dL (les deux inclus). Toutes les autres valeurs de laboratoire clinique doivent se situer dans la plage normale spécifiée par le laboratoire de test, à moins qu'elles ne soient jugées non significatives sur le plan clinique par l'investigateur ou son délégué ;
6. Non-fumeur et/ou fumeur occasionnel qui n'utilise pas plus de 10 cigarettes (ou une quantité équivalente de tout autre produit contenant de la nicotine, par exemple des cigares, du tabac à chiquer, du tabac à priser, etc.) par semaine. Les participants doivent s'abstenir de fumer 5 jours avant l'admission et pendant toute la période de confinement, et être testés négatifs le jour -1 pour le test de cotinine urinaire. Les participants doivent également s'abstenir de fumer 72 heures avant chaque visite ambulatoire ;
7. Les participants doivent s'engager à s'abstenir de toute consommation d'alcool à partir de 48 heures avant l'admission et pendant la période de confinement ;
8. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être non enceintes et doivent utiliser une double contraception acceptable et très efficace du dépistage jusqu'à la fin de l'étude, y compris la période de suivi.
9. Les hommes ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ;
10. Les participants doivent avoir la capacité et la volonté d'assister aux visites nécessaires à l'URC ;
11. Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit après que la nature de l'étude a été expliquée et avant le début de toute procédure d'étude.

Critères d'exclusion de cohorte à dose unique :

1. Conditions médicales antérieures ou en cours, antécédents médicaux, résultats physiques ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur (ou du délégué), peuvent nécessiter un traitement ou rendre le participant peu susceptible de terminer complètement l'étude, ou toute condition qui présente un risque excessif de l'IP ou procédures ou interférer avec les évaluations des études ;
2. Diagnostic confirmé de diabète sucré de type 1, de type 2 ou de toute autre forme à tout moment, et/ou survenue d'épisodes hypoglycémiques documentés ou suspectés dans les 12 mois précédant le dépistage ;
3. Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 ;
4. Antécédents de pancréatite aiguë ou chronique ;
5. Les participants doivent être disposés à ne pas entreprendre d'exercice intense, y compris, mais sans s'y limiter, l'haltérophilie (plus de 5 fois par semaine) dans les 5 jours précédant la première administration du médicament à l'étude et pendant la durée de l'étude (y compris la période de suivi) ;
6. Les participants ne doivent pas commencer ou avoir commencé à participer à un programme de régime et/ou d'exercice médical (par exemple, assisté par un diététicien clinique ou un nutritionniste) ou non médical (par exemple, par un entraîneur de gym) dans les 3 mois précédant le dépistage et pour la durée de l'étude (y compris la période de suivi);
7. Utilisation et/ou utilisation prévue de tout médicament amaigrissant approuvé ou non approuvé (y compris, mais sans s'y limiter, l'orlistat, la sibutramine, le rimonabant, la phentermine ou le liraglutide) et/ou dispositif(s) médical(s) dans les 3 mois précédant le dépistage et pour la durée de l'étude (y compris la période de suivi);
8. Antécédents de chirurgies gastro-intestinales majeures (y compris hépatobiliaires et/ou pancréatiques), y compris, mais sans s'y limiter, la sleeve, la gastrectomie partielle ou totale, la gastrojéjunostomie, la gastroduodénostomie, la gastroduodénostomie, la jéjunectomie, l'iléectomie (proto)colectomie, l'hépatectomie et la pancréatectomie (à l'exception de appendicectomie ou cholécystectomie) et la réalisation prévue d'un ou plusieurs des éléments mentionnés ci-dessus pendant la durée de l'étude (y compris la période de suivi) ;
9. Antécédents d'AVC cérébral (y compris, mais sans s'y limiter, infarctus cérébral / hémorragie) dans les 12 mois précédant le dépistage ;
10. Antécédents de syndrome coronarien aigu (angine de poitrine/infarctus du myocarde) et de toute autre affection cardiaque majeure (y compris, mais sans s'y limiter, la myocardite, l'insuffisance/insuffisance cardiaque et toute arythmie cliniquement significative) dans les 12 mois précédant le dépistage ;
11. Pression artérielle systolique (TA) supérieure à 140 mmHg et/ou inférieure à 90 mmHg et/ou TA diastolique supérieure à 90 mmHg et/ou inférieure à 40 mmHg et/ou pouls supérieur à 100 bpm et/ou inférieur à 40 bpm lors du dépistage avec une répétition autorisée par l'investigateur ou son délégué lors de la présélection et/ou à l'admission
12. Toute arythmie cliniquement significative lors de l'ECG de dépistage ; plus précisément, l'intervalle QT corrigé du participant (QTcF) (correction de Fridericia) est supérieur à 450 ms lors de la sélection et au jour -1. Un ECG hors plage ou anormal peut être répété pendant le dépistage. Lors de l'admission, trois ECG doivent être enregistrés consécutivement et l'investigateur doit évaluer l'ECG en trois exemplaires. Si le QTcF du participant est supérieur à 450 ms sur au moins deux ECG, le participant doit être exclu ;
13. Toute(s) maladie(s) et/ou affection(s) respiratoire(s) médicalement non contrôlée(s), y compris, mais sans s'y limiter, l'asthme sévère actuel, la maladie pulmonaire obstructive chronique et le syndrome d'apnée obstructive du sommeil ;
14. Fièvre (température corporelle supérieure à 38 °C) ou infection virale ou bactérienne symptomatique dans les 2 semaines précédant le dépistage ;
15. Maladie(s) gastro-intestinale(s) cliniquement significative(s), y compris, mais sans s'y limiter, les maladies inflammatoires de l'intestin, le syndrome du côlon irritable, la maladie coeliaque, la dyspepsie, la gastroparésie diabétique apparente et la diarrhée diabétique ;
16. Avec l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST) et/ou la phosphatase alcaline (ALP) supérieure à 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage. La répétition des tests lors du dépistage est acceptable pour les valeurs hors plage après approbation par l'enquêteur ou son délégué ;
17. Avec une clairance de la créatinine (CLcr) confirmée à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault inférieure à 90 mL/min. La répétition des tests lors du dépistage est acceptable pour les valeurs hors plage après approbation par l'enquêteur ou son délégué ;
18. Antécédents de troubles endocriniens cliniquement significatifs, y compris, mais sans s'y limiter, l'hyper/hypothyroïdie et/ou l'hyper/hypoadrénalisme ;
19. Antécédents de malignité primaire ou récurrente, à l'exception du cancer de la peau non mélanome excisé plus de 2 ans avant le dépistage et/ou d'une néoplasie intraépithéliale cervicale ayant été guérie avec succès plus de 5 ans avant le dépistage ;
20. Avec des anomalies hématologiques cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, une hémoglobine supérieure à 180 g/L et/ou inférieure à 110 g/L, un nombre de globules blancs (GB) supérieur à 10,5 × 10 ^ 9/L et/ou inférieur à 3,5 × 10 ^ 9 /L, numération absolue des neutrophiles supérieure à 7,0×10^9/L et/ou inférieure à 2,0×10^9/L, et/ou numération plaquettaire supérieure à 300×10^9/L et/ou inférieure à 130×10^9/L . La répétition des tests lors du dépistage est acceptable pour les valeurs hors plage après approbation par l'enquêteur ou son délégué ;
21. Avec toute autre anomalie de laboratoire cliniquement significative dans la biochimie clinique, la fonction de coagulation et/ou l'analyse d'urine. La répétition des tests lors du dépistage est acceptable pour les valeurs hors plage après approbation par l'enquêteur ou son délégué ;
22. Avec des résultats de test positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage ;
23. Antécédents d'infection potentiellement mortelle (par ex. méningite) et/ou toute infection majeure nécessitant des antimicrobiens parentaux dans les 6 mois précédant le dépistage ;
24. Consommation régulière d'alcool (par auto-déclaration) définie comme supérieure à 21 unités d'alcool par semaine (où 1 unité = 284 ml de bière, 25 ml de spiritueux à 40 % ou un verre de 125 ml de vin). Le participant refuse de s'abstenir de boire de l'alcool à partir de 48 heures avant son admission au CRU et pendant la période de confinement ;
25. Avec des antécédents d'abus de substances ou de dépendance au cours des 12 derniers mois, ou des antécédents d'usage récréatif de drogues par voie intraveineuse au cours des 5 dernières années (par auto-déclaration) ; avec un panel de dépistage toxicologique positif (test d'urine comprenant une identification qualitative des barbituriques, du tétrahydrocannabinol [THC], amphétamines, méthamphétamines, méthylènedioxy-méthamphétamine [MDMA], phencyclidine, benzodiazépines, opiacés et cocaïne), ou test respiratoire à l'alcool ;
26. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères ;
27. Intolérance ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'IP, à des composés apparentés ou à l'un des ingrédients indiqués ;
28. Don de sang ou perte de sang importante (supérieure ou égale à 400 mL) dans les 60 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ;
29. Don de plasma dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude ;
30. Être enceinte ou allaiter au moment du dépistage ou planifier une grossesse (soi-même ou partenaire) à tout moment pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ;
31. Utilisation de tout IP ou dispositif médical expérimental dans les 30 jours précédant le dépistage, ou 5 demi-vies du produit (selon la plus longue) ou participation à plus de quatre études de médicaments expérimentaux dans l'année précédant le dépistage ;
32. Traitement antérieur avec des agonistes du peptide de type glucagon 1 (GLP-1) au cours des 3 derniers mois ;

33. Utilisation de médicaments sur ordonnance et de dispositifs médicaux (autres que la contraception hormonale :

    OCP, hormones implantables à action prolongée, hormones injectables, anneau vaginal ou DIU) dans les 2 semaines précédant le premier dosage du médicament à l'étude ou l'utilisation de tout médicament en vente libre, remèdes à base de plantes, suppléments ou vitamines dans les 1 semaine avant le premier dosage du médicament à l'étude et au cours de l'étude sans l'approbation préalable de l'investigateur et du MM. L'utilisation d'analgésiques simples (par exemple, le paracétamol, un anti-inflammatoire non stéroïdien [AINS]) peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur ;

34. Présenter une comédication avec des médicaments connus pour interférer avec le métabolisme du glucose, tels que les corticostéroïdes systémiques, les bêta-bloquants non sélectifs et les inhibiteurs de la monoamine oxydase ;
35. Présence de toute condition médicale physique et / ou psychologique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait peu probable que le sujet se conforme au protocole ou termine l'étude par protocole.

Cohorte à doses répétées - Critères d'inclusion

Pour être éligibles à cette étude, les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion supplémentaires suivants :

1. Les participants doivent avoir un indice de masse corporelle (IMC) ≥24,0 kg/m2 et ≤34,0 kg/m2 et un poids corporel ≥70 kg ;
2. Les participants doivent être disposés à tester et à documenter la glycémie à domicile à l'aide d'un glucomètre ;

Cohorte à doses répétées - Critères d'exclusion :

Un participant qui répond à l'un des critères d'exclusion supplémentaires suivants doit être exclu de l'étude :

1. Obésité induite par des troubles endocriniens (par exemple, syndrome de Cushing);
2. Toute valeur de laboratoire clinique s'écartant ou en dehors de la plage de référence du laboratoire, à moins qu'elle ne soit considérée comme non cliniquement significative par l'investigateur ou son délégué ;
3. Antécédents de tumeurs thyroïdiennes d'antécédents familiaux de tumeurs thyroïdiennes.
4. L'hémoglobine, le nombre de globules blancs, le nombre de neutrophiles et le nombre de plaquettes doivent se situer dans les plages normales du laboratoire. Tout autre paramètre hématologique en dehors de la plage normale peut être acceptable s'il est cliniquement insignifiant et à la discrétion de l'investigateur. La répétition des tests lors de la présélection est acceptable après l'approbation de l'enquêteur ou de son délégué ;