VaiheⅠ HS-10241:n tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake.
2. Miehet tai naiset, jotka ovat vähintään (≥) 18-vuotiaita ja alle (<) 75-vuotiaita.
3. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu kiinteä kasvain, joka on joko kestämätön standardihoidolle tai jolle ei ole saatavilla tehokasta standardihoitoa.
4. ECOG-suorituskykytila ​​0–1, arvioitu elinajanodote yli (>) kolme kuukautta.
5. Vähintään 1 leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty, jota ei ole valittu biopsiaan tutkimuksen seulontajakson aikana ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötilanteessa ≥ 10 mm pisimmältä halkaisijalta (paitsi imusolmukkeet, joilla on oltava lyhyt akseli ≥ 15 mm) tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) sen mukaan, kumpi sopii tarkasti toistuviin mittauksiin.

6. Naisten tulee käyttää riittäviä ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan; ei saa imettää seulonnan aikana, tutkimuksen aikana ja ennen kuin 3 kuukautta tutkimuksen päättymisen jälkeen; ja hänellä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos hän on hedelmällisessä iässä, tai hänellä on oltava näyttöä ei-hedelmöittymisestä täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä seulonnassa:

   1. Postmenopausaalinen määritellään yli 50-vuotiaaksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
   2. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat postmenopausaalisilla laboratorioarvoilla. .
   3. Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistolla tai kahdenvälisellä salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien sidouksella.
7. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (eli kondomia).

Poissulkemiskriteerit:

1. Hoito jollakin seuraavista:

   1. Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia, tutkimusaineet tai syöpälääkkeet edenneen kiinteän kasvaimen hoitoon, jota on käytetty aikaisemmassa hoito-ohjelmassa tai kliinisessä tutkimuksessa 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   2. Lääkkeet, joilla on immunosäätelyindikaatioita 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   3. Lääkkeet, jotka ovat pääasiassa vahvoja CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia tai herkkiä CYP3A4:n substraatteja ja joiden terapeuttinen alue on kapea 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   4. Suuri leikkaus (mukaan lukien kraniotomia, torakotomia tai laparotomia jne.), parantumaton haava, haavauma tai murtuma 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
   5. Sädehoitoa rajoitetulla säteilykentällä lievittäväksi 1 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat säteilyä > 30 %:iin luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä 4 viikon sisällä ensimmäisestä lääkeannoksesta. tutkia lääkettä.
   6. Aikaisempi tai nykyinen hoito c-MET/HGF-reittiä kohdentavilla lääkkeillä.
2. Kaikki aikaisemman hoidon ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ylittävät haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) 1. asteen tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta kaljuutta.
3. Selkäytimen kompressio tai metastaasit aivoissa, elleivät ne ole oireettomia, stabiileja ja jotka eivät vaadi steroideja vähintään 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Aivokalvon tai aivorungon etäpesäkkeet.
4. Keuhkopussin tai vatsakalvon effuusio, joka vaatii kliinistä toimenpidettä (paitsi effuusio, joka on vakaa vähintään 1 viikko kliinisen toimenpiteen jälkeen). Perikardiaalinen effuusio (lukuun ottamatta ei-kasvaimellista mikroperikardiaalista effuusiota).
5. Kasvain puristaa tai tunkeutuu tärkeisiin ympäröiviin elimiin (kuten henkitorveen, ruokatorveen, yläonttolaskimoon, sydämeen ja aortaan jne.) tai aiheuttaa merkittävää välikarsinaa.
6. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti tai aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottua tai jotka vaarantaisivat protokollan noudattamisen, kuten aktiivinen infektio (esim. hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus [HIV]). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
7. Mikä tahansa aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa tai systeemistä infektionvastaista ainetta, jota on käytetty viikon aikana ennen ensimmäisen annoksen antamista.
8. Aktiivinen hemoptysis, aktiivinen divertikuliitti, vatsakalvon paise, kliinistä toimenpiteitä vaativa maha-suolikanavan tukos.
9. Valtimotromboosi, embolia tai iskemia, kuten sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa. Anamneesissa syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
10. Ruokatorven tai mahalaukun suonikohjut, jotka vaativat välitöntä hoitoa (esim. skleroterapia).
11. Kaikki hengenvaaralliset verenvuototapahtumat tai asteen 3 tai 4 maha-suolikanavan/suonikohjujen verenvuototapahtumat, jotka vaativat verensiirtoa, endoskopiaa tai kirurgista hoitoa, ilmenivät 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
12. Maksaenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh-aste B tai vaikeampi kirroosi.

13. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    1. Lepokorjattu QT-aika (QTc) > 470 ms, joka on saatu EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG-laitetta ja Friderician QT-ajan korjauskaavaa (QTcF).
    2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms).
    3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, pitkä QT-oireyhtymä suvussa tai selittämätön äkillinen alle 40-vuotiaiden sukulaisten äkillinen kuolema tai mikä tahansa muu samanaikainen lääke, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa.
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 40 %.
    5. Mikä tahansa äskettäin diagnosoitu kliinisesti tärkeä rytmihäiriö, joka ei ole muu järkevä syy kuin kasvain, joka on selitettävä 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
14. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaatinut säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

15. Riittämätön luuydinreservi tai elimen toiminta, mikä on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

    1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,5×109/l
    2. Verihiutalemäärä <100×109/l
    3. Hemoglobiini <90 g/l (<9 g/dl)
    4. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2,5 × normaalin yläraja (ULN), jos ei ole osoitettavia maksametastaaseja, tai > 5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
    5. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2,5 × ULN, jos ei ole osoitettavia maksametastaaseja, tai > 5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa.
    6. Kokonaisbilirubiini (TBL) > 1,5 × ULN, jos ei maksametastaaseja tai > 3 × ULN, kun on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaaseja.
    7. Seerumin albumiini (ALB) < 28 g/l, potilaiden, jotka on korjattu täydentämällä ihmisen albumiinia, tulisi sulkea pois.
    8. Kreatiniini > 1,5 × ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman ollessa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroft-Gault-yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 × ULN.
    9. Virtsan proteiini ≥ 2+. Kun virtsan proteiini ≥ 2+ lähtötilanteessa, 24 tunnin virtsan keräys, jos virtsan proteiinipitoisuus on alle 1 g 24 tunnin aikana, sisällyttäminen on sallittua.
16. Refraktorinen pahoinvointi, oksentelu tai krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä tutkimuslääkettä tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi HS-10241:n riittävän imeytymisen.
17. Aiempi yliherkkyys jollekin HS-10241:n aktiiviselle tai inaktiiviselle ainesosalle tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin HS-10241.
18. Tutkijan arvio, jonka mukaan potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
19. Mikä tahansa sairaus tai tila, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai häiritsisi tutkimuksen arviointeja.

20. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia, lukuun ottamatta:

    1. Pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat toipuneet, olleet inaktiivisia ≥ 5 vuotta ennen sisällyttämistä ja niillä on erittäin alhainen uusiutumisriski.
    2. Ei-melanooma-ihosyöpä tai pahanlaatuinen pisamia, riittävällä hoidolla eikä taudin uusiutumisesta ole merkkejä.
    3. Karsinooma in situ riittävällä hoidolla eikä merkkejä taudin uusiutumisesta.
21. Naiset, jotka imettävät tai joiden seerumin raskaustesti on positiivinen seulonnassa.
22. Mikä tahansa hallitsematon aineenvaihduntahäiriö, paikallinen tai systeeminen sairaus, joka ei johdu pahanlaatuisesta kasvaimesta, sairaudesta tai kasvaimelle sekundaarisista oireista, voi johtaa suurempaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisen arvioinnissa.