FázeⅠstudie HS-10241 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu.
2. Muži nebo ženy ve věku více než (≥) 18 let a méně než (<) 75 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor, buď refrakterní na standardní terapii, nebo pro který není dostupná účinná standardní terapie.
4. Stav výkonnosti ECOG 0-1, odhadovaná délka života delší než (>) tři měsíce.
5. Alespoň 1 léze, která nebyla dříve ozářena, která nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie a kterou lze přesně změřit na základní linii jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) s počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), podle toho, co je vhodné pro přesná opakovaná měření.

6. Ženy by měly během studie používat adekvátní antikoncepční opatření; neměla by kojit v době screeningu, během studie a do 3 měsíců po dokončení studie; a musí mít negativní těhotenský test před zahájením podávání dávky, pokud je ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz o nefertilním potenciálu splněním 1 z následujících kritérií při screeningu:

   1. Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
   2. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro laboratoř .
   3. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.
7. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy).

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   1. Jakákoli cytotoxická chemoterapie, zkoumaná činidla nebo protirakovinná léčiva pro léčbu pokročilého solidního nádoru použitá pro předchozí léčebný režim nebo klinickou studii do 14 dnů od první dávky studovaného léčiva.
   2. Léky s imunoregulačními indikacemi do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
   3. Léky, které jsou převážně silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo citlivými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
   4. Velký chirurgický zákrok (včetně kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie atd.), nezhojená rána, vřed nebo zlomenina během 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
   5. Radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 1 týdne po první dávce studovaného léku, s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření do > 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studijní lék.
   6. Předchozí nebo současná léčba léky cílenými na dráhu c-MET/HGF.
2. Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie.
3. Komprese míchy nebo metastázy do mozku, pokud nejsou asymptomatické, stabilní a nevyžadující steroidy alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby. Meningeální metastázy nebo metastázy v mozkovém kmeni.
4. Pleurální nebo peritoneální výpotek vyžadující klinický zásah (s výjimkou výpotku stabilního alespoň 1 týden po klinickém zásahu). Perikardiální výpotek (kromě nenádorových mikroperikardiálních výpotků).
5. Nádor stlačuje nebo napadá důležité okolní orgány (jako je průdušnice, jícen, horní dutá žíla, srdce a aorta atd.), nebo způsobuje významné posunutí mediastina.
6. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze nebo aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účastnit se studie nebo které by ohrozily dodržování protokolu, jako je aktivní infekce (např. hepatitida B, hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience [HIV]). Screening na chronické stavy není nutný.
7. Jakákoli aktivní infekce vyžadující léčbu nebo systémové antiinfekční činidlo používané jeden týden před podáním první dávky.
8. Aktivní hemoptýza, aktivní divertikulitida, peritoneální absces, gastrointestinální obstrukce, která vyžaduje klinickou intervenci.
9. Zdravotní anamnéza arteriální trombózy, embolie nebo ischemie, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka, během 6 měsíců před screeningem. V anamnéze hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakýkoli jiný závažný tromboembolismus během 3 měsíců před screeningem.
10. Varixy jícnu nebo žaludku, které vyžadují okamžitý zásah (např. skleroterapie).
11. Jakékoli život ohrožující krvácivé příhody nebo gastrointestinální/varikózní krvácení stupně 3 nebo 4 vyžadující krevní transfuzi, endoskopii nebo chirurgickou léčbu se vyskytly během 3 měsíců před zařazením do studie.
12. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh stupeň B nebo závažnější cirhóza.

13. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms získaný z elektrokardiogramu (EKG) pomocí EKG přístroje screeningové kliniky a Fridericia vzorce pro korekci QT intervalu (QTcF).
    2. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 ms).
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let věku u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %.
    5. Jakákoli nově diagnostikovaná klinicky závažná arytmie, kterou nelze vysvětlit jiným rozumným důvodem než nádorem do 3 měsíců před zařazením.
14. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.

15. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů, jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5×109/l
    2. Počet krevních destiček <100×109/l
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl)
    4. Alaninaminotransferáza (ALT) > 2,5 × horní hranice normy (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo > 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) > 2,5 × ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    6. Celkový bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo > 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz.
    7. Sérový albumin (ALB) < 28 g/l, pacienti korigovaní suplementací lidským albuminem by měli vyloučit.
    8. Kreatinin > 1,5 × ULN současně s clearance kreatininu < 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice); potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 × ULN.
    9. Bílkoviny v moči ≥ 2+. Pokud je protein v moči ≥ 2+ na začátku, 24hodinová moč pro sběr, pokud je obsah proteinu v moči menší než 1 g po dobu 24 hodin, je zařazení povoleno.
16. Refrakterní nauzea, zvracení nebo chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout studovaný lék nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci HS-10241.
17. Anamnéza přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku HS-10241 nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako HS-10241.
18. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
19. Jakékoli onemocnění nebo stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.

20. Anamnéza jiných primárních malignit, s výjimkou:

    1. Malignity, které byly uzdraveny, byly neaktivní ≥ 5 let před zařazením a mají velmi nízké riziko recidivy.
    2. Nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihová znaménka s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
    3. Karcinom in situ s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
21. Ženy, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru při Screeningu.
22. Jakákoli nekontrolovaná metabolická dysfunkce, lokální nebo systémové onemocnění, které není způsobeno maligním nádorem, onemocněním nebo symptomy sekundárními k nádoru, může vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití.