FaseⅠstudie van de HS-10241 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming.
2. Mannen of vrouwen ouder dan of gelijk aan (≥) 18 jaar en jonger dan (<) 75 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor, refractair voor standaardtherapie of waarvoor geen effectieve standaardtherapie beschikbaar is.
4. ECOG-prestatiestatus van 0-1, geschatte levensverwachting langer dan (>) drie maanden.
5. Ten minste 1 laesie die niet eerder is bestraald, die niet is gekozen voor biopsie tijdens de screeningperiode van het onderzoek, en die nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as moeten hebben). ≥ 15 mm) met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), afhankelijk van wat geschikt is voor nauwkeurig herhaalde metingen.

6. Vrouwen dienen tijdens het onderzoek adequate anticonceptiemaatregelen te nemen; mag geen borstvoeding geven op het moment van de screening, tijdens het onderzoek en tot 3 maanden na afronding van het onderzoek; en moet een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als u zwanger kunt worden of moet bewijs hebben dat u niet zwanger kunt worden door te voldoen aan 1 van de volgende criteria bij de screening:

   1. Postmenopauzaal gedefinieerd als leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
   2. Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest, na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor het laboratorium .
   3. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet door afbinden van de eileiders.
7. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met een van de volgende:

   1. Alle cytotoxische chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen of geneesmiddelen tegen kanker voor de behandeling van gevorderde solide tumoren die zijn gebruikt voor een eerder behandelingsregime of klinische studie binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   2. Geneesmiddelen met immunoregulerende indicaties binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   3. Medicijnen die voornamelijk sterke CYP3A4-remmers of -inductoren zijn of gevoelige substraten van CYP3A4 met een smal therapeutisch bereik binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   4. Grote operatie (waaronder craniotomie, thoracotomie of laparotomie, etc.), niet-genezen wond, zweer of breuk binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   5. Radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 1 week na de eerste dosis studiegeneesmiddel, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot > 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis studie medicijn.
   6. Eerdere of huidige behandeling met geneesmiddelen gericht op de c-MET/HGF-route.
2. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia.
3. Compressie van het ruggenmerg of hersenmetastasen, tenzij asymptomatisch, stabiel en zonder steroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Meningeale of hersenstammetastasen.
4. Pleurale of peritoneale effusie die klinische interventie vereist (behalve effusie die minstens 1 week na klinische interventie stabiel is). Pericardiale effusie (behalve niet-tumoreuze micro-pericardiale effusies).
5. De tumor comprimeert of dringt binnen in belangrijke omliggende organen (zoals luchtpijp, slokdarm, vena cava superior, hart en aorta, enz.), of veroorzaakt aanzienlijke mediastinale verplaatsing.
6. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie of actieve bloedingsdiathese, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die de naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen, zoals actieve infectie (bijv. hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus [HIV]). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
7. Elke actieve infectie die behandeling vereist of een systemisch anti-infectiemiddel gebruikt in een week voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis.
8. Actieve bloedspuwing, actieve diverticulitis, peritoneaal abces, gastro-intestinale obstructie die klinische interventie vereist.
9. Medische voorgeschiedenis van arteriële trombose, embolie of ischemie, zoals myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening. Medische voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
10. Varices van de slokdarm of maag die onmiddellijke interventie vereisen (bijv. Sclerotherapie).
11. Levensbedreigende bloedingen of Graad 3 of 4 gastro-intestinale/spataderbloedingen waarvoor bloedtransfusie, endoscopie of chirurgische behandeling nodig was, vonden plaats binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
12. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of Child-Pugh graad B of ernstigere cirrose.

13. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. In rust gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 470 ms verkregen uit elektrocardiogram (ECG), met behulp van de ECG-machine van de screeningkliniek en Fridericia's formule voor QT-intervalcorrectie (QTcF).
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 ms).
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of een bijkomende medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
    4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤ 40%.
    5. Elke nieuw gediagnosticeerde klinisch belangrijke aritmie die geen andere redelijke reden heeft dan een tumor om te verklaren binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
14. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.

15. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie, zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5×109 / L
    2. Aantal bloedplaatjes <100×109 / L
    3. Hemoglobine <90 g/l (<9 g/dl)
    4. Alanineaminotransferase (ALAT) > 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
    5. Aspartaataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of > 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
    6. Totaal bilirubine (TBL) > 1,5 × ULN indien geen levermetastasen of > 3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
    7. Serumalbumine (ALB) < 28 g/L, patiënten gecorrigeerd door suppletie met humaan albumine moeten worden uitgesloten.
    8. Creatinine > 1,5 × ULN gelijktijdig met creatinineklaring < 50 ml/min (gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine > 1,5 × ULN is.
    9. Urine-eiwit ≥ 2+. Wanneer het urine-eiwit ≥ 2+ bij baseline, 24-uurs urine voor verzameling, als het eiwitgehalte in de urine minder dan 1 g gedurende 24 uur is, is opname toegestaan.
16. Weerbarstige misselijkheid, braken of chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het onderzoeksgeneesmiddel door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van HS-10241 zou verhinderen.
17. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een actief of inactief ingrediënt van HS-10241 of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als HS-10241.
18. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
19. Elke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of studiebeoordelingen zou verstoren.

20. Geschiedenis van andere primaire maligniteiten, exclusief:

    1. Maligniteiten die zijn hersteld, inactief zijn geweest gedurende ≥5 jaar voorafgaand aan opname en een zeer laag risico op herhaling hebben.
    2. Niet-melanoom huidkanker of kwaadaardige sproet moedervlek met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.
    3. Carcinoom in situ met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.
21. Vrouwen die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben bij Screening.
22. Elke ongecontroleerde metabole disfunctie, lokale of systemische ziekte die niet wordt veroorzaakt door een kwaadaardige tumor, ziekte of symptomen die secundair zijn aan de tumor, kan leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij de evaluatie van de overleving.