FaseⅠstudie av HS-10241 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke.
2. Menn eller kvinner over eller lik (≥) 18 år, og under (<) 75 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet solid svulst, enten motstandsdyktig mot standardbehandling eller som ingen effektiv standardbehandling er tilgjengelig for.
4. ECOG-ytelsesstatus på 0-1, estimert forventet levealder større enn (>) tre måneder.
5. Minst 1 lesjon som ikke tidligere har blitt bestrålet, som ikke er valgt for biopsi i løpet av studiens screeningsperiode, og som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter, som må ha kort akse ≥ 15 mm) med datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI), avhengig av hva som passer for nøyaktig gjentatte målinger.

6. Kvinner bør bruke tilstrekkelige prevensjonstiltak gjennom hele studien; bør ikke amme på tidspunktet for screening, under studien og før 3 måneder etter fullføring av studien; og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis den er i fertil alder eller må ha bevis på ikke-fertil potensial ved å oppfylle 1 av følgende kriterier ved screening:

   1. Postmenopausal definert som alder over 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer, etter opphør av eksogene hormonbehandlinger, og med nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for laboratoriet .
   3. Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
7. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   1. Enhver cytotoksisk kjemoterapi, undersøkelsesmidler eller kreftmedisiner for behandling av avansert solid svulst brukt for et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
   2. Legemidler med immunregulatoriske indikasjoner innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
   3. Medisiner som hovedsakelig er CYP3A4 sterke hemmere eller indusere eller sensitive substrater av CYP3A4 med et smalt terapeutisk område innen 7 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
   4. Større kirurgi (inkludert kraniotomi, torakotomi eller laparotomi, etc.), uopprettede sår, sår eller brudd innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
   5. Strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke etter første dose studiemedisin, med unntak av pasienter som får stråling til > 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose av studere stoffet.
   6. Tidligere eller nåværende behandling med legemidler rettet mot c-MET/HGF-veien.
2. Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som overstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 ved oppstart av studiebehandlingen, med unntak av alopecia.
3. Ryggmargskompresjon eller hjernemetastaser med mindre asymptomatiske, stabile og ikke krever steroider i minst 2 uker før start av studiebehandling. Meningeal eller hjernestammemetastaser.
4. Pleural eller peritoneal effusjon som krever klinisk intervensjon (unntatt effusjon stabil minst 1 uke etter klinisk intervensjon). Perikardiell effusjon (bortsett fra ikke-tumorøse mikroperikardiske effusjoner).
5. Svulsten komprimerer eller invaderer viktige omkringliggende organer (som luftrør, spiserør, vena cava superior, hjerte og aorta osv.), eller forårsaker betydelig mediastinal forskyvning.
6. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon eller aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket, eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare, slik som aktiv infeksjon (f.eks. hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus [HIV]). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
7. Enhver aktiv infeksjon som krever behandling eller systemisk anti-infeksjonsmiddel brukt i en uke før første doseadministrasjon.
8. Aktiv hemoptyse, aktiv divertikulitt, peritoneal abscess, gastrointestinal obstruksjon som krever klinisk intervensjon.
9. Medisinsk historie med arteriell trombose, emboli eller iskemi, slik som hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, innen 6 måneder før screening. Medisinsk historie med dyp venetrombose, lungeemboli eller annen alvorlig tromboemboli innen 3 måneder før screening.
10. Varicer i spiserøret eller magesekken som krever umiddelbar intervensjon (f.eks. skleroterapi).
11. Eventuelle livstruende blødningshendelser eller grad 3 eller 4 gastrointestinale/varikose blødninger som krevde blodoverføring, endoskopi eller kirurgisk behandling oppstod innen 3 måneder før registrering.
12. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh grad B eller mer alvorlig cirrhose.

13. Noen av følgende hjertekriterier:

    1. Hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 ms hentet fra elektrokardiogram (EKG), ved bruk av screeningklinikkens EKG-maskin og Fridericias formel for QT-intervallkorrigering (QTcF).
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 ms).
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser, som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet.
    4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 40 %.
    5. Enhver nydiagnostisert klinisk viktig arytmi som ikke er noen annen rimelig grunn enn svulst til å forklare innen 3 måneder før innmelding.
14. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.

15. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon, som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5×109 / L
    2. Blodplateantall <100×109 / L
    3. Hemoglobin <90 g/L (<9 g/dL)
    4. Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
    5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 × ULN i nærvær av levermetastaser.
    6. Totalt bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser.
    7. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L, pasienter korrigert ved tilskudd med humant albumin bør utelukkes.
    8. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er > 1,5 × ULN.
    9. Urinprotein ≥ 2+. Når urinproteinet ≥ 2+ ved baseline, 24-timers urin for oppsamling, hvis proteininnholdet i urinen er mindre enn 1g i 24 timer, er inklusjon tillatt.
16. Refraktær kvalme, oppkast eller kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge studiemedikamentet, eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av HS-10241.
17. Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst aktiv eller inaktiv ingrediens i HS-10241 eller til legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som HS-10241.
18. Bedømmelse fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
19. Enhver sykdom eller tilstand som, etter etterforskerens mening, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller forstyrre studievurderinger.

20. Historie om andre primære maligniteter, unntatt:

    1. Maligniteter som er gjenfunnet, har vært inaktive i ≥5 år før inklusjon og har svært lav risiko for tilbakefall.
    2. Ikke-melanom hudkreft eller ondartet føflekk med adekvat behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdom.
    3. Karsinom in situ med adekvat behandling og ingen tegn på tilbakefall av sykdom.
21. Kvinner som ammer eller har positiv serumgraviditetstest på Screening.
22. Enhver ukontrollert metabolsk dysfunksjon, lokal eller systemisk sykdom som ikke er forårsaket av en ondartet svulst, sykdom eller symptomer sekundært til svulsten, kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i vurderingen av overlevelse.