PhaseⅠÉtude du HS-10241 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Formulaire de consentement éclairé signé.
2. Hommes ou femmes âgés de plus ou égal à (≥) 18 ans et de moins de (<) 75 ans.
3. Tumeur solide confirmée histologiquement ou cytologiquement, soit réfractaire au traitement standard, soit pour laquelle aucun traitement standard efficace n'est disponible.
4. Statut de performance ECOG de 0-1, espérance de vie estimée supérieure à (>) trois mois.
5. Au moins 1 lésion qui n'a pas été irradiée auparavant, qui n'a pas été choisie pour une biopsie pendant la période de dépistage de l'étude, et qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), selon ce qui convient pour des mesures répétées avec précision.

6. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates tout au long de l'étude ; ne doit pas allaiter au moment du dépistage, pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de l'étude ; et doit avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elle est en âge de procréer ou doit avoir des preuves de non-procréation en remplissant 1 des critères suivants lors du dépistage :

   1. Postménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et aménorrhéique depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
   2. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus, après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes, et avec des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour le laboratoire .
   3. Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas par ligature des trompes.
7. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs).

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   1. Toute chimiothérapie cytotoxique, agent expérimental ou médicament anticancéreux pour le traitement d'une tumeur solide avancée utilisé pour un schéma thérapeutique antérieur ou une étude clinique dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
   2. Médicaments avec des indications immunorégulatrices dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
   3. Médicaments qui sont principalement des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 ou des substrats sensibles du CYP3A4 avec une plage thérapeutique étroite dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
   4. Chirurgie majeure (y compris craniotomie, thoracotomie ou laparotomie, etc.), plaie non récupérée, ulcère ou fracture dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
   5. Radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans la semaine suivant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie à > 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose de médicament à l'étude.
   6. Traitement antérieur ou actuel avec des médicaments ciblant la voie c-MET/HGF.
2. Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade 1 des Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) au moment du début du traitement de l'étude, à l'exception de l'alopécie.
3. Compression de la moelle épinière ou métastases cérébrales, sauf si elles sont asymptomatiques, stables et ne nécessitent pas de stéroïdes pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude. Métastases méningées ou du tronc cérébral.
4. Épanchement pleural ou péritonéal nécessitant une intervention clinique (sauf épanchement stable au moins 1 semaine après l'intervention clinique). Épanchement péricardique (sauf microépanchements péricardiques non tumoraux).
5. La tumeur comprime ou envahit des organes environnants importants (tels que la trachée, l'œsophage, la veine cave supérieure, le cœur et l'aorte, etc.) ou provoque un déplacement médiastinal important.
6. Tout signe de maladies systémiques sévères ou non contrôlées, y compris une hypertension non contrôlée ou des diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du patient à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, comme une infection active (par exemple, l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine [VIH]). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
7. Toute infection active nécessitant un traitement ou un agent anti-infectieux systémique utilisé dans la semaine précédant l'administration de la première dose.
8. Hémoptysie active, diverticulite active, abcès péritonéal, obstruction gastro-intestinale nécessitant une intervention clinique.
9. Antécédents médicaux de thrombose artérielle, d'embolie ou d'ischémie, tels qu'infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, dans les 6 mois précédant le dépistage. Antécédents médicaux de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie grave dans les 3 mois précédant le dépistage.
10. Varices de l'œsophage ou de l'estomac nécessitant une intervention immédiate (par exemple, sclérothérapie).
11. Tout événement hémorragique menaçant le pronostic vital ou événement hémorragique gastro-intestinal / varices de grade 3 ou 4 nécessitant une transfusion sanguine, une endoscopie ou un traitement chirurgical s'est produit dans les 3 mois précédant l'inscription.
12. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose de grade B de Child-Pugh ou plus grave.

13. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 ms obtenu à partir d'un électrocardiogramme (ECG), à l'aide de l'appareil ECG de la clinique de dépistage et de la formule de Fridericia pour la correction de l'intervalle QT (QTcF).
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms).
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout facteur concomitant médicaments connus pour allonger l'intervalle QT.
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 %.
    5. Toute arythmie cliniquement importante nouvellement diagnostiquée qui n'est pas une raison raisonnable autre que la tumeur à expliquer dans les 3 mois précédant l'inscription.
14. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.

15. Réserve de moelle osseuse ou fonction organique inadéquate, démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) <1,5×109/L
    2. Numération plaquettaire <100×109/L
    3. Hémoglobine <90 g/L（<9 g/dL）
    4. Alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
    5. Aspartate aminotransférase (AST) > 2,5 × LSN si aucune métastase hépatique démontrable ou > 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.
    6. Bilirubine totale (TBL) > 1,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou > 3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou de métastases hépatiques.
    7. Albumine sérique (ALB) < 28 g/L, les patients corrigés par une supplémentation en albumine humaine doivent exclure.
    8. Créatinine > 1,5 × LSN concomitante à une clairance de la créatinine < 50 mL/min (mesurée ou calculée par l'équation de Cockcroft-Gault) ; la confirmation de la clairance de la créatinine n'est requise que lorsque la créatinine est > 1,5 × LSN.
    9. Protéine urinaire ≥ 2+. Lorsque la protéine urinaire ≥ 2+ au départ, urine de 24 heures pour la collecte, si la teneur en protéines dans l'urine est inférieure à 1 g pendant 24 heures, l'inclusion est autorisée.
16. Nausées, vomissements ou maladies gastro-intestinales chroniques réfractaires, incapacité à avaler le médicament à l'étude ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate du HS-10241.
17. Antécédents d'hypersensibilité à tout ingrédient actif ou inactif du HS-10241 ou à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire au HS-10241.
18. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.
19. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les évaluations de l'étude.

20. Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires, à l'exclusion :

    1. Les tumeurs malignes qui ont été guéries, ont été inactives pendant ≥ 5 ans avant l'inclusion et ont un très faible risque de récidive.
    2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou taupe de rousseur maligne avec un traitement adéquat et aucun signe de récidive de la maladie.
    3. Carcinome in situ avec un traitement adéquat et aucun signe de récidive de la maladie.
21. Les femmes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif lors du dépistage.
22. Tout dysfonctionnement métabolique incontrôlé, maladie locale ou systémique qui n'est pas causée par une tumeur maligne, une maladie ou des symptômes secondaires à la tumeur, peut entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans l'évaluation de la survie.