Studio di faseⅠ dell'HS-10241 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato.
2. Uomini o donne di età superiore o uguale a (≥) 18 anni e inferiore a (<) 75 anni.
3. Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente, refrattario alla terapia standard o per il quale non è disponibile alcuna terapia standard efficace.
4. Performance status ECOG di 0-1, aspettativa di vita stimata superiore a (>) tre mesi.
5. Almeno 1 lesione che non è stata precedentemente irradiata, che non è stata scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio e che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi, che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI), a seconda di quale sia adatta per misurazioni ripetute con precisione.

6. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante lo studio; non deve allattare al momento dello screening, durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento dello studio; e deve avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertile o deve avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo Screening:

   1. Postmenopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   2. Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più, dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per il laboratorio .
   3. Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non mediante legatura delle tube.
7. I pazienti di sesso maschile dovrebbero essere disposti a usare la contraccezione di barriera (cioè i preservativi).

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   1. Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o farmaci antitumorali per il trattamento del tumore solido avanzato utilizzato per un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
   2. Farmaci con indicazioni immunoregolatorie entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
   3. - Farmaci che sono prevalentemente forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati sensibili del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
   4. Chirurgia maggiore (inclusa craniotomia, toracotomia o laparotomia, ecc.), Ferita non guarita, ulcera o frattura entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
   5. Radioterapia con un campo limitato di radiazioni per la palliazione entro 1 settimana dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio, ad eccezione dei pazienti che ricevono radiazioni > 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose di farmaco in studio.
   6. Trattamento precedente o in corso con farmaci mirati alla via c-MET/HGF.
2. Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiori al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia.
3. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici, stabili e non richiedano steroidi per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Metastasi meningee o del tronco encefalico.
4. Versamento pleurico o peritoneale che richiede un intervento clinico (ad eccezione del versamento stabile almeno 1 settimana dopo l'intervento clinico). Versamento pericardico (ad eccezione dei micro versamenti pericardici non tumorali).
5. Il tumore comprime o invade importanti organi circostanti (come trachea, esofago, vena cava superiore, cuore e aorta, ecc.) o provoca uno spostamento significativo del mediastino.
6. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata o diatesi emorragica attiva, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo come l'infezione attiva (ad es. epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana [HIV]). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
7. Qualsiasi infezione attiva che richieda trattamento o agente antinfettivo sistemico utilizzato in una settimana prima della somministrazione della prima dose.
8. Emottisi attiva, diverticolite attiva, ascesso peritoneale, ostruzione gastrointestinale che richiede un intervento clinico.
9. Anamnesi di trombosi arteriosa, embolia o ischemia, come infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, nei 6 mesi precedenti lo screening. Anamnesi medica di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra grave tromboembolia nei 3 mesi precedenti lo screening.
10. Varici dell'esofago o dello stomaco che richiedono un intervento immediato (ad esempio, scleroterapia).
11. Eventuali eventi di sanguinamento potenzialmente letali o eventi di sanguinamento gastrointestinale / varicoso di grado 3 o 4 che richiedono trasfusioni di sangue, endoscopia o trattamento chirurgico si sono verificati entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
12. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di grado B di Child-Pugh o più grave.

13. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT corretto a riposo (QTc) > 470 ms ottenuto dall'elettrocardiogramma (ECG), utilizzando la macchina ECG della clinica di screening e la formula di Fridericia per la correzione dell'intervallo QT (QTcF).
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 ms).
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40%.
    5. Qualsiasi aritmia clinicamente importante di nuova diagnosi che non sia una ragione ragionevole diversa dal tumore da spiegare entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
14. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.

15. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo, come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5×109/L
    2. Conta piastrinica <100×109/L
    3. Emoglobina <90 g/L（<9 g/dL）
    4. Alanina aminotransferasi (ALT) > 2,5 × limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche.
    6. Bilirubina totale (TBL) > 1,5 × ULN in assenza di metastasi epatiche o > 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
    7. Albumina sierica (ALB) < 28 g/L, i pazienti corretti mediante integrazione con albumina umana devono essere esclusi.
    8. Creatinina > 1,5 × ULN in concomitanza con clearance della creatinina < 50 mL/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 × ULN.
    9. Proteine ​​urinarie ≥ 2+. Quando la proteina dell'urina ≥ 2+ al basale, urina delle 24 ore per la raccolta, se il contenuto proteico nelle urine è inferiore a 1 g per 24 ore, l'inclusione è consentita.
16. Nausea refrattaria, vomito o malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il farmaco in studio o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di HS-10241.
17. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di HS-10241 o a farmaci con struttura chimica o classe simile a HS-10241.
18. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
19. Qualsiasi malattia o condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del paziente o interferire con le valutazioni dello studio.

20. Storia di altri tumori maligni primari, esclusi:

    1. Neoplasie che sono state guarite, sono rimaste inattive per ≥5 anni prima dell'inclusione e hanno un rischio di recidiva molto basso.
    2. Cancro della pelle non melanoma o nevo lentigginoso maligno con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia.
    3. Carcinoma in situ con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia.
21. Donne che allattano o hanno un test di gravidanza siero positivo allo Screening.
22. Qualsiasi disfunzione metabolica incontrollata, malattia locale o sistemica che non sia causata da un tumore maligno, malattia o sintomi secondari al tumore, può comportare un rischio medico più elevato e/o incertezza nella valutazione della sopravvivenza.