Фаза ⅠИсследование HS-10241 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия.
2. Мужчины или женщины в возрасте старше или равно (≥) 18 лет и младше (<) 75 лет.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, рефрактерная к стандартной терапии или для которой недоступна эффективная стандартная терапия.
4. Состояние работоспособности по шкале ECOG 0-1, ожидаемая продолжительность жизни более (>) трех месяцев.
5. По крайней мере 1 поражение, которое ранее не подвергалось облучению, которое не было выбрано для биопсии в течение скринингового периода исследования и которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось). ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), в зависимости от того, что подходит для точных повторных измерений.

6. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции на протяжении всего исследования; не следует кормить грудью на момент скрининга, во время исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследования; и должен иметь отрицательный результат теста на беременность до начала дозирования, если имеет детородный потенциал, или должен иметь доказательства отсутствия детородного потенциала при выполнении 1 из следующих критериев при скрининге:

   1. Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
   2. Женщины моложе 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения, а уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находятся в постменопаузальном диапазоне для лабораторных исследований. .
   3. Документация о необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не путем перевязки маточных труб.
7. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы).

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих препаратов:

   1. Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или противораковые препараты для лечения прогрессирующей солидной опухоли, используемые для предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
   2. Препараты с иммунорегуляторными показаниями в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
   3. Лекарства, которые преимущественно являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 или чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
   4. Серьезные хирургические вмешательства (включая краниотомию, торакотомию или лапаротомию и т. д.), незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель после приема первой дозы исследуемого препарата.
   5. Лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативной терапии в течение 1 недели после первой дозы исследуемого препарата, за исключением пациентов, получающих облучение > 30% костного мозга или с широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы изучить препарат.
   6. Предшествующее или текущее лечение препаратами, воздействующими на путь c-MET/HGF.
2. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции.
3. Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, за исключением случаев бессимптомного, стабильного состояния и отсутствия необходимости приема стероидов в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения. Менингеальные или стволовые метастазы.
4. Плевральный или перитонеальный выпот, требующий клинического вмешательства (за исключением выпота, стабильного в течение как минимум 1 недели после клинического вмешательства). Перикардиальный выпот (за исключением неопухолевых микроперикардиальных выпотов).
5. Опухоль сдавливает или прорастает важные окружающие органы (такие как трахея, пищевод, верхняя полая вена, сердце, аорта и т. д.) или вызывает значительное смещение средостения.
6. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию или активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, например, активная инфекция (например, гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека [ВИЧ]). Скрининг на хронические состояния не требуется.
7. Любая активная инфекция, требующая лечения или применения системного противоинфекционного средства за одну неделю до введения первой дозы.
8. Активное кровохарканье, активный дивертикулит, перитонеальный абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость, требующая клинического вмешательства.
9. Анамнез артериального тромбоза, эмболии или ишемии, такой как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, в течение 6 месяцев до скрининга. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любая другая серьезная тромбоэмболия в анамнезе в течение 3 месяцев до скрининга.
10. Варикоз пищевода или желудка, требующий немедленного вмешательства (например, склеротерапии).
11. Любые опасные для жизни кровотечения или желудочно-кишечные/варикозные кровотечения 3 или 4 степени, требующие переливания крови, эндоскопии или хирургического лечения, произошли в течение 3 месяцев до включения в исследование.
12. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени степени В по Чайлд-Пью или более тяжелый цирроз.

13. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Скорректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс, полученный по данным электрокардиограммы (ЭКГ) с использованием аппарата ЭКГ скрининговой клиники и формулы Фридериции для коррекции интервала QT (QTcF).
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс).
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие заболевания. препараты, удлиняющие интервал QT.
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%.
    5. Любая недавно диагностированная клинически значимая аритмия, которая не является разумной причиной, кроме опухоли, которую необходимо объяснить в течение 3 месяцев до включения в исследование.
14. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких, лекарственного интерстициального заболевания легких, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких.

15. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) <1,5×109/л
    2. Количество тромбоцитов <100×109/л
    3. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл)
    4. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печени.
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2,5 × ВГН, если нет явных метастазов в печень, или > 5 × ВГН при наличии метастазов в печень.
    6. Общий билирубин (ОБЛ) > 1,5 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 3 × ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени.
    7. Сывороточный альбумин (ALB) < 28 г/л, следует исключить пациентов с коррекцией путем добавления человеческого альбумина.
    8. Уровень креатинина > 1,5 × ВГН при клиренсе креатинина < 50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин > 1,5 × ВГН.
    9. Белок мочи ≥ 2+. При белке мочи ≥ 2+ на исходном уровне допускается суточная моча для сбора, при содержании белка в моче менее 1 г за 24 часа допускается включение.
16. Рефрактерная тошнота, рвота или хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить исследуемый препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию HS-10241.
17. История гиперчувствительности к любому активному или неактивному ингредиенту HS-10241 или к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным HS-10241.
18. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
19. Любое заболевание или состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке исследования.

20. История других первичных злокачественных новообразований, за исключением:

    1. Злокачественные новообразования, которые были вылечены, были неактивны в течение ≥5 лет до включения и имеют очень низкий риск рецидива.
    2. Немеланомный рак кожи или злокачественная веснушчатая родинка с адекватным лечением и отсутствием признаков рецидива заболевания.
    3. Карцинома in situ при адекватном лечении и отсутствии признаков рецидива заболевания.
21. Женщины, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность при скрининге.
22. Любая неконтролируемая метаболическая дисфункция, локальное или системное заболевание, не вызванное злокачественной опухолью, заболеванием или симптомами, вторичными по отношению к опухоли, может привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценке выживаемости.