FaseⅠundersøgelse af HS-10241 i patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular.
2. Mænd eller kvinder på over eller lig med (≥) 18 år og under (<) 75 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor, enten modstandsdygtig over for standardterapi eller for hvilken der ikke findes nogen effektiv standardterapi.
4. ECOG præstationsstatus på 0-1, estimeret forventet levetid større end (>) tre måneder.
5. Mindst 1 læsion, der ikke tidligere er blevet bestrålet, som ikke er blevet valgt til biopsi i undersøgelsesscreeningsperioden, og som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), alt efter hvad der er egnet til nøjagtigt gentagne målinger.

6. Kvinder bør bruge passende præventionsforanstaltninger under hele undersøgelsen; bør ikke amme på tidspunktet for screeningen, under undersøgelsen og indtil 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsen; og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis den er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil alder ved at opfylde 1 af følgende kriterier ved screening:

   1. Postmenopausal defineret som alder over 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
   2. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område for laboratoriet .
   3. Dokumentation af irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke ved tubal ligering.
7. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (dvs. kondomer).

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med et af følgende:

   1. Enhver cytotoksisk kemoterapi, afprøvningsmidler eller anticancerlægemidler til behandling af fremskreden solid tumor anvendt til et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   2. Lægemidler med immunregulerende indikationer inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   3. Medicin, der overvejende er CYP3A4 stærke hæmmere eller inducere eller følsomme substrater af CYP3A4 med et snævert terapeutisk område inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   4. Større operation (herunder kraniotomi, torakotomi eller laparotomi osv.), uoprettede sår, sår eller fraktur inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   5. Strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 1 uge efter den første dosis af forsøgslægemidlet, med undtagelse af patienter, der får stråling til > 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af studere lægemiddel.
   6. Tidligere eller nuværende behandling med lægemidler rettet mod c-MET/HGF-vejen.
2. Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen, med undtagelse af alopeci.
3. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske, stabile og ikke kræver steroider i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling. Meningeal eller hjernestammemetastaser.
4. Pleural eller peritoneal effusion, der kræver klinisk intervention (undtagen effusion stabil mindst 1 uge efter klinisk intervention). Perikardiel effusion (undtagen ikke-tumorøse mikroperikardielle effusioner).
5. Tumoren komprimerer eller invaderer vigtige omgivende organer (såsom luftrør, spiserør, vena cava superior, hjerte og aorta osv.), eller forårsager betydelig mediastinal forskydning.
6. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension eller aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, såsom aktiv infektion (f.eks. hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus [HIV]). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
7. Enhver aktiv infektion, der kræver behandling eller systemisk anti-infektionsmiddel anvendt i en uge før første dosisadministration.
8. Aktiv hæmoptyse, aktiv diverticulitis, peritoneal abscess, gastrointestinal obstruktion, der kræver klinisk intervention.
9. Sygehistorie med arteriel trombose, emboli eller iskæmi, såsom myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før screening. Sygehistorie med dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden alvorlig tromboemboli inden for 3 måneder før screening.
10. Varicer i spiserøret eller maven, der kræver øjeblikkelig indgriben (f.eks. skleroterapi).
11. Eventuelle livstruende blødningshændelser eller grad 3 eller 4 gastrointestinale/åreknude blødningshændelser, der krævede blodtransfusion, endoskopi eller kirurgisk behandling, forekom inden for 3 måneder før tilmelding.
12. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller Child-Pugh Grade B eller mere alvorlig cirrhose.

13. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 ms opnået fra elektrokardiogram (EKG), ved brug af screeningsklinikkens EKG-maskine og Fridericias formel for QT-intervalkorrektion (QTcF).
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 ms).
    3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller andre samtidige medicin, der vides at forlænge QT-intervallet.
    4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40%.
    5. Enhver nydiagnosticeret klinisk vigtig arytmi, som ikke er nogen anden rimelig grund end tumor til at forklare inden for 3 måneder før indskrivning.
14. Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.

15. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5×109/L
    2. Blodpladeantal <100×109 / L
    3. Hæmoglobin <90 g/L (<9 g/dL)
    4. Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5 × øvre normalgrænse (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller > 5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
    5. Aspartataminotransferase (AST) > 2,5 × ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller > 5 × ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser.
    6. Total bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN hvis ingen levermetastaser eller > 3 × ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser.
    7. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L, patienter korrigeret ved tilskud med humant albumin bør udelukkes.
    8. Kreatinin > 1,5 × ULN samtidig med kreatininclearance < 50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen); bekræftelse af kreatininclearance er kun nødvendig, når kreatinin er > 1,5 × ULN.
    9. Urinprotein ≥ 2+. Når urinproteinet ≥ 2+ ved baseline, 24-timers urin til opsamling, hvis proteinindholdet i urinen er mindre end 1g i 24 timer, er inklusion tilladt.
16. Refraktær kvalme, opkastning eller kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge undersøgelseslægemidlet eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af HS-10241.
17. Anamnese med overfølsomhed over for enhver aktiv eller inaktiv ingrediens i HS-10241 eller over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som HS-10241.
18. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
19. Enhver sygdom eller tilstand, der efter investigatorens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.

20. Anamnese med andre primære maligniteter, undtagen:

    1. Maligniteter, der er blevet genoprettet, har været inaktive i ≥5 år før inklusion og har en meget lav risiko for recidiv.
    2. Ikke-melanom hudkræft eller ondartet fregnemulevarp med tilstrækkelig behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse.
    3. Carcinom in situ med tilstrækkelig behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse.
21. Kvinder, der ammer eller har en positiv serumgraviditetstest ved Screening.
22. Enhver ukontrolleret metabolisk dysfunktion, lokal eller systemisk sygdom, der ikke er forårsaget af en ondartet tumor, sygdom eller symptomer sekundært til tumoren, kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i vurderingen af ​​overlevelse.