Estudio de faseⅠ del HS-10241 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado.
2. Hombres o mujeres de edad mayor o igual a (≥) 18 años, y menor de (<) 75 años.
3. Tumor sólido confirmado histológica o citológicamente, ya sea refractario a la terapia estándar o para el cual no se dispone de una terapia estándar eficaz.
4. Estado funcional ECOG de 0-1, esperanza de vida estimada superior a (>) tres meses.
5. Al menos 1 lesión que no haya sido irradiada previamente, que no haya sido elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, y que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto). ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN), cualquiera que sea adecuada para mediciones repetidas con precisión.

6. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio; no debe estar amamantando en el momento de la selección, durante el estudio y hasta 3 meses después de la finalización del estudio; y debe tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si tiene potencial fértil o debe tener evidencia de no potencial fértil al cumplir con 1 de los siguientes criterios en la selección:

   1. Posmenopáusica definida como una edad superior a 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
   2. Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más, después de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos, y con niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para el laboratorio. .
   3. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no por ligadura de trompas.
7. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera (es decir, condones).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   1. Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes en investigación o medicamentos contra el cáncer para el tratamiento de tumores sólidos avanzados utilizados para un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   2. Fármacos con indicaciones inmunorreguladoras dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   3. Medicamentos que son predominantemente inhibidores o inductores fuertes de CYP3A4 o sustratos sensibles de CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   4. Cirugía mayor (que incluye craneotomía, toracotomía o laparotomía, etc.), herida, úlcera o fractura no recuperada dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
   5. Radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de 1 semana de la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de pacientes que reciben radiación en > 30 % de la médula ósea o con un campo de radiación amplio dentro de las 4 semanas de la primera dosis de fármaco de estudio.
   6. Tratamiento anterior o actual con fármacos dirigidos a la vía c-MET/HGF.
2. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) Grado 1 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia.
3. Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticos, estables y que no requieran esteroides durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio. Metástasis meníngeas o de tronco encefálico.
4. Derrame pleural o peritoneal que requiera intervención clínica (excepto derrame estable al menos 1 semana después de la intervención clínica). Derrame pericárdico (excepto micro derrames pericárdicos no tumorales).
5. El tumor comprime o invade órganos circundantes importantes (como la tráquea, el esófago, la vena cava superior, el corazón y la aorta, etc.) o provoca un desplazamiento mediastínico importante.
6. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo o que podría poner en peligro el cumplimiento del protocolo, como una infección activa (p. ej., hepatitis B, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
7. Cualquier infección activa que requiera tratamiento o agente antiinfeccioso sistémico utilizado en una semana antes de la administración de la primera dosis.
8. Hemoptisis activa, diverticulitis activa, absceso peritoneal, obstrucción gastrointestinal que requiere intervención clínica.
9. Antecedentes médicos de trombosis arterial, embolia o isquemia, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, dentro de los 6 meses anteriores a la selección. Antecedentes médicos de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave en los 3 meses anteriores a la selección.
10. Várices del esófago o del estómago que requieren intervención inmediata (p. ej., escleroterapia).
11. Cualquier evento hemorrágico potencialmente mortal o eventos hemorrágicos gastrointestinales/varicosos de Grado 3 o 4 que requirieran transfusión de sangre, endoscopia o tratamiento quirúrgico ocurrieron dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
12. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o grado B de Child-Pugh o cirrosis más grave.

13. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT corregido en reposo (QTc) > 470 ms obtenido del electrocardiograma (ECG), usando la máquina de ECG de la clínica de detección y la fórmula de Fridericia para la corrección del intervalo QT (QTcF).
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms).
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT.
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%.
    5. Cualquier arritmia clínicamente importante recientemente diagnosticada que no sea una razón razonable que no sea un tumor para explicar dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
14. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

15. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica, demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1,5×109/L
    2. Recuento de plaquetas <100×109/L
    3. Hemoglobina <90 g/L（<9 g/dL）
    4. Alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 × límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas.
    6. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × ULN si no hay metástasis hepáticas o > 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas.
    7. Albúmina sérica (ALB) < 28 g/L, los pacientes corregidos mediante la suplementación con albúmina humana deben excluirse.
    8. Creatinina > 1,5 × LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo es necesaria cuando la creatinina es > 1,5 × LSN.
    9. Proteína en orina ≥ 2+. Cuando la proteína en la orina es ≥ 2+ al inicio, la orina de 24 horas para la recolección, si el contenido de proteína en la orina es inferior a 1 g durante 24 horas, se permite la inclusión.
16. Náuseas, vómitos o enfermedades gastrointestinales crónicas resistentes al tratamiento, incapacidad para tragar el fármaco del estudio o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de HS-10241.
17. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de HS-10241 o a medicamentos con una estructura química o clase similar a HS-10241.
18. El juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
19. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio.

20. Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias, excluyendo:

    1. Neoplasias malignas que se han recuperado, han estado inactivas durante ≥5 años antes de la inclusión y tienen un riesgo muy bajo de recurrencia.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lunar pecoso maligno con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
    3. Carcinoma in situ con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
21. Mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva en la selección.
22. Cualquier disfunción metabólica no controlada, enfermedad local o sistémica que no sea causada por un tumor maligno, enfermedad o síntomas secundarios al tumor, puede conllevar un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en la evaluación de la supervivencia.