FaseⅠEstudo do HS-10241 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido assinado.
2. Homens ou mulheres com idade igual ou superior a (≥) 18 anos e inferior a (<) 75 anos.
3. Tumor sólido confirmado histológica ou citologicamente, refratário à terapia padrão ou para o qual nenhuma terapia padrão eficaz está disponível.
4. Status de desempenho ECOG de 0-1, expectativa de vida estimada superior a (>) três meses.
5. Pelo menos 1 lesão que não tenha sido irradiada anteriormente, que não tenha sido escolhida para biópsia durante o período de triagem do estudo e que possa ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no diâmetro mais longo (exceto linfonodos, que devem ter eixo curto ≥ 15mm) com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), o que for adequado para medições repetidas com precisão.

6. As mulheres devem usar medidas contraceptivas adequadas durante todo o estudo; não deve estar amamentando no momento da triagem, durante o estudo e até 3 meses após a conclusão do estudo; e deve ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiver potencial para engravidar ou deve ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo 1 dos seguintes critérios na triagem:

   1. Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   2. Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais, após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para o laboratório .
   3. Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não por laqueadura.
7. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos).

Critério de exclusão:

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   1. Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou drogas anticancerígenas para o tratamento de tumor sólido avançado usado para um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias da primeira dose da droga do estudo.
   2. Drogas com indicações imunorreguladoras dentro de 7 dias da primeira dose da droga em estudo.
   3. Medicamentos que são predominantemente fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos sensíveis do CYP3A4 com uma faixa terapêutica estreita dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
   4. Cirurgia de grande porte (incluindo craniotomia, toracotomia ou laparotomia, etc.), ferida não recuperada, úlcera ou fratura dentro de 4 semanas após a primeira dose da droga do estudo.
   5. Radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 1 semana após a primeira dose do medicamento do estudo, com exceção de pacientes que receberam radiação para > 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose de medicamento em estudo.
   6. Tratamento anterior ou atual com medicamentos direcionados à via c-MET/HGF.
2. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maiores que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia.
3. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que sejam assintomáticas, estáveis ​​e não necessitem de esteróides por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo. Metástases meníngeas ou do tronco cerebral.
4. Derrame pleural ou peritoneal que requer intervenção clínica (exceto derrame estável pelo menos 1 semana após intervenção clínica). Derrame pericárdico (exceto microderrames pericárdicos não tumorais).
5. O tumor comprime ou invade importantes órgãos circundantes (como traquéia, esôfago, veia cava superior, coração e aorta, etc.) ou causa deslocamento significativo do mediastino.
6. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas, que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa o cumprimento do protocolo, como infecção ativa (por exemplo, hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana [HIV]). A triagem para condições crônicas não é necessária.
7. Qualquer infecção ativa que requeira tratamento ou agente anti-infeccioso sistêmico usado uma semana antes da administração da primeira dose.
8. Hemoptise ativa, diverticulite ativa, abscesso peritoneal, obstrução gastrointestinal que requer intervenção clínica.
9. Histórico médico de trombose arterial, embolia ou isquemia, como infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, nos 6 meses anteriores à triagem. Histórico médico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro tromboembolismo grave nos 3 meses anteriores à triagem.
10. Varizes do esôfago ou do estômago que requerem intervenção imediata (por exemplo, escleroterapia).
11. Quaisquer eventos hemorrágicos com risco de vida ou eventos hemorrágicos gastrointestinais/varizes de Grau 3 ou 4 que requerem transfusão de sangue, endoscopia ou tratamento cirúrgico ocorreram dentro de 3 meses antes da inscrição.
12. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou Child-Pugh Grau B ou cirrose mais grave.

13. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT corrigido em repouso (QTc) > 470 ms obtido do eletrocardiograma (ECG), usando a máquina de ECG da clínica de triagem e a fórmula de Fridericia para correção do intervalo QT (QTcF).
    2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms).
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer concomitante medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT.
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40%.
    5. Qualquer arritmia clinicamente importante recém-diagnosticada que não seja motivo razoável além do tumor para explicar dentro de 3 meses antes da inscrição.
14. História médica anterior de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.

15. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5 × 109 / L
    2. Contagem de plaquetas <100×109/L
    3. Hemoglobina <90 g/L（<9 g/dL）
    4. Alanina aminotransferase (ALT) > 2,5 × limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
    5. Aspartato aminotransferase (AST) > 2,5 × LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou > 5 × LSN na presença de metástases hepáticas.
    6. Bilirrubina total (TBL) > 1,5 × LSN se não houver metástases hepáticas ou > 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas.
    7. Albumina sérica (ALB) < 28 g/L, pacientes corrigidos por suplementação com albumina humana devem excluir.
    8. Creatinina > 1,5 × LSN concomitante com depuração de creatinina < 50 mL/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft-Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é > 1,5 × LSN.
    9. Proteína na urina ≥ 2+. Quando a proteína na urina ≥ 2+ na linha de base, urina de 24 horas para coleta, se o teor de proteína na urina for inferior a 1g por 24 horas, a inclusão é permitida.
16. Náuseas refratárias, vômitos ou doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o medicamento do estudo ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de HS-10241.
17. História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do HS-10241 ou a drogas com estrutura ou classe química semelhante ao HS-10241.
18. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
19. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, comprometa a segurança do paciente ou interfira nas avaliações do estudo.

20. História de outras malignidades primárias, excluindo:

    1. Malignidades que foram recuperadas, estiveram inativas por ≥ 5 anos antes da inclusão e têm um risco muito baixo de recorrência.
    2. Câncer de pele não melanoma ou sardas malignas com tratamento adequado e sem evidência de recidiva da doença.
    3. Carcinoma in situ com tratamento adequado e sem evidência de recidiva da doença.
21. Mulheres que estão amamentando ou têm um teste de gravidez soro positivo na triagem.
22. Qualquer disfunção metabólica descontrolada, doença local ou sistêmica que não seja causada por tumor maligno, doença ou sintomas secundários ao tumor, pode levar a maior risco médico e/ou incerteza na avaliação da sobrevida.