Faza ⅠBadanie HS-10241 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku co najmniej (≥) 18 lat i mniej niż (<) 75 lat.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony guz lity, oporny na standardowe leczenie lub dla którego nie jest dostępna skuteczna standardowa terapia.
4. Stan sprawności ECOG 0-1, szacowana długość życia większa niż (>) trzy miesiące.
5. Co najmniej 1 zmiana, która nie była wcześniej napromieniana, która nie została wybrana do biopsji w okresie badania przesiewowego i którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), w zależności od tego, która metoda jest odpowiednia do dokładnie powtarzanych pomiarów.

6. W trakcie badania kobiety powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne; nie powinna karmić piersią w czasie badania przesiewowego, w trakcie badania i do 3 miesięcy po zakończeniu badania; i musi mieć negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli jest w stanie zajść w ciążę lub musi mieć dowód na to, że nie może zajść w ciążę poprzez spełnienie 1 z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

   1. Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.
   2. Kobiety w wieku poniżej 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) są w zakresie pomenopauzalnym w zakresie laboratoryjnym .
   3. Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie przez podwiązanie jajowodów.
7. Mężczyźni powinni być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych (tj. prezerwatyw).

Kryteria wyłączenia:

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   1. Chemioterapia cytotoksyczna, badane środki lub leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu zaawansowanego guza litego stosowane w poprzednim schemacie leczenia lub badaniu klinicznym w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   2. Leki ze wskazaniami immunoregulacyjnymi w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   3. Leki będące głównie silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 lub wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   4. Poważny zabieg chirurgiczny (w tym kraniotomia, torakotomia lub laparotomia itp.), niewyleczona rana, owrzodzenie lub złamanie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   5. Radioterapia z ograniczonym polem promieniowania w celu leczenia paliatywnego w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących promieniowanie do > 30% szpiku kostnego lub z szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badany lek.
   6. Wcześniejsze lub obecne leczenie lekami ukierunkowanymi na szlak c-MET/HGF.
2. Wszelkie nierozwiązane toksyczności związane z wcześniejszą terapią, większe niż stopień 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia.
3. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, stabilne i nie wymagają sterydów przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przerzuty do opon mózgowych lub pnia mózgu.
4. Wysięk opłucnowy lub otrzewnowy wymagający interwencji klinicznej (z wyjątkiem wysięku stabilnego co najmniej 1 tydzień po interwencji klinicznej). Wysięk osierdziowy (z wyjątkiem nienowotworowych wysięków mikroosierdziowych).
5. Guz uciska lub nacieka ważne otaczające narządy (takie jak tchawica, przełyk, żyła główna górna, serce i aorta itp.) lub powoduje znaczne przemieszczenie śródpiersia.
6. Wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub czynnych skaz krwotocznych, które w opinii badacza uniemożliwiają pacjentowi udział w badaniu lub zagrażają przestrzeganiu protokołu, takie jak aktywne zakażenie (np. wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności [HIV]). Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
7. Każda czynna infekcja wymagająca leczenia lub ogólnoustrojowego środka przeciwinfekcyjnego zastosowanego w ciągu jednego tygodnia przed podaniem pierwszej dawki.
8. Czynne krwioplucie, czynne zapalenie uchyłków, ropień otrzewnej, niedrożność przewodu pokarmowego wymagająca interwencji klinicznej.
9. Historia medyczna zakrzepicy tętniczej, zatoru lub niedokrwienia, takiego jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Historia medyczna zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej poważnej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
10. Żylaki przełyku lub żołądka wymagające natychmiastowej interwencji (np. skleroterapia).
11. Jakiekolwiek krwawienia zagrażające życiu lub krwawienia z przewodu pokarmowego/żylaków 3. lub 4. stopnia wymagające transfuzji krwi, endoskopii lub leczenia chirurgicznego wystąpiły w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
12. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub stopień B wg skali Childa-Pugha lub cięższa marskość wątroby.

13. Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

    1. Skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) > 470 ms uzyskany z elektrokardiogramu (EKG) przy użyciu aparatu EKG kliniki przesiewowej i wzoru Fridericia do korekcji odstępu QT (QTcF).
    2. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia, odstęp PR > 250 ms).
    3. Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 40%.
    5. Każda nowo zdiagnozowana klinicznie istotna arytmia, która nie jest uzasadnioną przyczyną inną niż guz, którą należy wyjaśnić w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
14. Historia medyczna śródmiąższowej choroby płuc, śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc, które wymagało leczenia sterydami lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

15. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, o czym świadczy którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <1,5×109/l
    2. Liczba płytek krwi <100×109/l
    3. Hemoglobina <90 g/l (<9 g/dl)
    4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2,5 × górna granica normy (GGN), jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) > 2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub > 5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
    6. Bilirubina całkowita (TBL) > 1,5 × ULN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub > 3 × ULN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta (niesprzężona hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby.
    7. Albumina surowicy (ALB) < 28 g/l, należy wykluczyć pacjentów skorygowanych o suplementację albuminą ludzką.
    8. kreatynina > 1,5 × GGN jednocześnie z klirensem kreatyniny < 50 ml/min (zmierzonym lub obliczonym za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny jest > 1,5 × GGN.
    9. Białko w moczu ≥ 2+. Gdy białko w moczu ≥ 2+ na początku, 24-godzinny mocz do pobrania, jeśli zawartość białka w moczu jest mniejsza niż 1 g przez 24 godziny, włączenie jest dozwolone.
16. Oporne nudności, wymioty lub przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe, niezdolność do połknięcia badanego leku lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiłaby odpowiednie wchłanianie HS-10241.
17. Historia nadwrażliwości na jakikolwiek aktywny lub nieaktywny składnik HS-10241 lub na leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do HS-10241.
18. Ocena badacza, że ​​pacjent nie powinien uczestniczyć w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.
19. Jakakolwiek choroba lub stan, który w opinii badacza zagroziłby bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócił ocenę badania.

20. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyłączeniem:

    1. Nowotwory, które zostały wyleczone, były nieaktywne przez ≥5 lat przed włączeniem i mają bardzo niskie ryzyko nawrotu.
    2. Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy pieprzyk piegowaty z odpowiednim leczeniem i bez dowodów nawrotu choroby.
    3. Rak in situ z odpowiednim leczeniem i bez oznak nawrotu choroby.
21. Kobiety karmiące piersią lub mające pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badań przesiewowych.
22. Każda niekontrolowana dysfunkcja metaboliczna, choroba miejscowa lub ogólnoustrojowa, która nie jest spowodowana nowotworem złośliwym, chorobą lub objawami wtórnymi do nowotworu, może prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.