PhaseⅠStudie des HS-10241 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung.
2. Männer oder Frauen im Alter von mindestens (≥) 18 Jahren und weniger als (<) 75 Jahren.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der entweder gegenüber der Standardtherapie refraktär ist oder für den keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-1, geschätzte Lebenserwartung größer als (>) drei Monate.
5. Mindestens 1 Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde, die während des Screening-Zeitraums der Studie nicht für eine Biopsie ausgewählt wurde und die zu Studienbeginn mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse haben müssen). ≥ 15 mm) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT), je nachdem, was für genau wiederholte Messungen geeignet ist.

6. Frauen sollten während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmethoden anwenden; sollte zum Zeitpunkt des Screenings, während der Studie und bis 3 Monate nach Abschluss der Studie nicht stillen; und muss vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn er gebärfähig ist, oder muss nachweislich nicht gebärfähig sein, indem er 1 der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt:

   1. Postmenopausal definiert als Alter über 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   2. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger amenorrhoisch sind, nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen und mit luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für das Labor .
   3. Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber nicht durch Tubenligatur.
7. Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   1. Jegliche zytotoxische Chemotherapie, Prüfsubstanzen oder Krebsmedikamente zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren, die für ein früheres Behandlungsschema oder eine klinische Studie innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet wurden.
   2. Medikamente mit immunregulatorischen Indikationen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   3. Medikamente, die überwiegend starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder empfindliche Substrate von CYP3A4 mit einer engen therapeutischen Breite innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments sind.
   4. Größere Operation (einschließlich Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie usw.), nicht geheilte Wunde, Geschwür oder Fraktur innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   5. Strahlentherapie mit einem begrenzten Bestrahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von > 30 % des Knochenmarks erhalten, oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis Medikament studieren.
   6. Vorherige oder aktuelle Behandlung mit Arzneimitteln, die auf den c-MET/HGF-Weg abzielen.
2. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sind, mit Ausnahme von Alopezie.
3. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, stabil und erfordern keine Steroide für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Meningeale oder Hirnstammmetastasen.
4. Pleura- oder Peritonealerguss, der eine klinische Intervention erfordert (mit Ausnahme eines Ergusses, der mindestens 1 Woche nach der klinischen Intervention stabil ist). Perikarderguss (außer bei nicht tumorösen Mikroperikardergüssen).
5. Der Tumor komprimiert oder dringt in wichtige umgebende Organe (wie Luftröhre, Ösophagus, obere Hohlvene, Herz und Aorta usw.) ein oder verursacht eine signifikante Verschiebung des Mediastinums.
6. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten nicht wünschenswert machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, wie z. B. eine aktive Infektion (z. Hepatitis B, Hepatitis C oder Human Immunodeficiency Virus [HIV]). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
7. Jede aktive Infektion, die eine Behandlung oder ein systemisches Antiinfektivum erfordert, das in einer Woche vor der Verabreichung der ersten Dosis angewendet wurde.
8. Aktive Hämoptyse, aktive Divertikulitis, Peritonealabszess, gastrointestinale Obstruktion, die eine klinische Intervention erfordert.
9. Anamnese von arterieller Thrombose, Embolie oder Ischämie, wie Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke, innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening. Anamnese einer tiefen Venenthrombose, Lungenembolie oder einer anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
10. Varizen der Speiseröhre oder des Magens, die eine sofortige Intervention erfordern (z. B. Sklerotherapie).
11. Jegliche lebensbedrohlichen Blutungsereignisse oder gastrointestinale Blutungen/Krampfaderblutungen Grad 3 oder 4, die eine Bluttransfusion, Endoskopie oder chirurgische Behandlung erforderten, traten innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme auf.
12. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh Grad B oder schwerere Zirrhose.

13. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus einem Elektrokardiogramm (EKG), unter Verwendung des EKG-Geräts der Screening-Klinik und Fridericias Formel für die QT-Intervall-Korrektur (QTcF).
    2. Alle klinisch relevanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms).
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
    5. Jede neu diagnostizierte klinisch relevante Arrhythmie, die keinen anderen vernünftigen Grund als einen Tumor hat, um sie innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme zu erklären.
14. In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.

15. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, wie durch einen der folgenden Laborwerte nachgewiesen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,5 × 109 / L
    2. Thrombozytenzahl <100×109 / L
    3. Hämoglobin <90 g/L (<9 g/dL)
    4. Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2,5 × obere Normgrenze (ULN) wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) > 2,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder > 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
    6. Gesamtbilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, oder > 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
    7. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L, Patienten, die durch Supplementierung mit Humanalbumin korrigiert wurden, sollten ausgeschlossen werden.
    8. Kreatinin > 1,5 × ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 × ULN ist.
    9. Protein im Urin ≥ 2+. Wenn das Urinprotein ≥ 2+ zu Studienbeginn, 24-Stunden-Urin zur Sammlung, wenn der Proteingehalt im Urin weniger als 1 g für 24 Stunden beträgt, ist die Aufnahme erlaubt.
16. Refraktäre Übelkeit, Erbrechen oder chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das Studienmedikament zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption von HS-10241 ausschließen würde.
17. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Bestandteil von HS-10241 oder gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie HS-10241.
18. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.
19. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienauswertungen beeinträchtigen würde.

20. Anamnese anderer primärer Malignome, ausgenommen:

    1. Malignome, die geheilt wurden, vor der Aufnahme ≥ 5 Jahre inaktiv waren und ein sehr geringes Rezidivrisiko haben.
    2. Nicht-melanozytärer Hautkrebs oder bösartiger Sommersprossenfleck mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
    3. Carcinoma in situ mit angemessener Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
21. Frauen, die stillen oder beim Screening einen positiven Serum-Schwangerschaftstest haben.
22. Jede unkontrollierte Stoffwechselstörung, lokale oder systemische Erkrankung, die nicht durch einen bösartigen Tumor, Erkrankung oder Symptome sekundär zum Tumor verursacht wird, kann zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder Unsicherheit bei der Bewertung des Überlebens führen.