FázisⅠ A HS-10241 vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Aláírt beleegyező nyilatkozat.
2. Férfiak vagy nők életkora legalább (≥) 18 év, és kevesebb, mint (<) 75 év.
3. Szövettanilag vagy citológiailag igazolt szolid tumor, amely nem reagál a standard terápiára, vagy amelyre nem áll rendelkezésre hatékony standard terápia.
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0-1, a becsült élettartam több mint (>) három hónap.
5. Legalább 1 olyan lézió, amelyet korábban nem sugároztak be, amelyet nem választottak ki biopsziára a vizsgálati szűrési időszak alatt, és amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben (kivéve a nyirokcsomókat, amelyeknek rövid tengelyűnek kell lenniük) ≥ 15 mm) számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI), amelyik alkalmas a pontosan ismételt mérésekre.

6. A nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálat során; nem szoptathat a szűrés idején, a vizsgálat alatt és a vizsgálat befejezését követő 3 hónapig; és negatív terhességi teszttel kell rendelkeznie az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes, vagy bizonyítékot kell mutatnia arra, hogy nem fogamzóképes, teljesítve az alábbi kritériumok egyikét a szűréskor:

   1. A posztmenopauzás az 50 év feletti életkor és az összes külső hormonális kezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig tartó amenorrhoeás.
   2. Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően, és a luteinizáló hormon (LH) és a tüszőstimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van a laboratóriumban. .
   3. A méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával végzett irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása, de nem petevezeték lekötéssel.
7. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük a barrier fogamzásgátlás (azaz óvszer) alkalmazására.

Kizárási kritériumok:

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   1. Bármely citotoxikus kemoterápia, vizsgálati szer vagy rákellenes gyógyszer előrehaladott szolid tumor kezelésére, amelyet egy korábbi kezelési rendhez vagy klinikai vizsgálathoz használtak a vizsgált gyógyszer első adagját követő 14 napon belül.
   2. Immunszabályozó indikációkkal rendelkező gyógyszerek a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
   3. Olyan gyógyszerek, amelyek túlnyomórészt a CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai vagy érzékeny szubsztrátjai a CYP3A4 szűk terápiás tartományával a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 7 napon belül.
   4. Súlyos műtét (beleértve a koponya-, mellkas- vagy laparotómiát stb.), fel nem épült seb, fekély vagy törés a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
   5. A vizsgálati gyógyszer első dózisát követő 1 héten belül korlátozott sugárzónás sugárkezelés, kivéve a csontvelő > 30%-át érintő besugárzást vagy széles sugárzónát az első dózis beadását követő 4 héten belül. tanulmányi gyógyszer.
   6. Korábbi vagy jelenlegi kezelés a c-MET/HGF útvonalat célzó gyógyszerekkel.
2. A korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozat a vizsgálati kezelés megkezdésekor, az alopecia kivételével.
3. Gerincvelő-kompresszió vagy agyi metasztázisok, kivéve, ha tünetmentesek, stabilak és nem igényelnek szteroidokat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 2 hétig. Meningealis vagy agytörzsi áttétek.
4. Klinikai beavatkozást igénylő pleurális vagy peritoneális folyadékgyülem (kivéve a klinikai beavatkozás után legalább 1 héttel stabil effúziót). Pericardialis folyadékgyülem (kivéve a nem daganatos mikro perikardiális folyadékgyülemet).
5. A daganat összenyomja vagy behatolja a fontos környező szerveket (például légcső, nyelőcső, felső üreges véna, szív és aorta stb.), vagy jelentős mediastinalis elmozdulást okoz.
6. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségre utaló bizonyíték, beleértve a nem kontrollált magas vérnyomást vagy az aktív vérzéses diatézist, amely a vizsgáló véleménye szerint nem kívánatos a beteg számára a vizsgálatban való részvételt, vagy amely veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést, például aktív fertőzés (pl. hepatitis B, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus [HIV]). A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
7. Bármely aktív fertőzés, amely kezelést vagy szisztémás fertőzésellenes szert igényel az első adag beadása előtt egy hétben.
8. Aktív hemoptysis, aktív divertikulitisz, peritoneális tályog, klinikai beavatkozást igénylő gyomor-bélelzáródás.
9. Artériás trombózis, embólia vagy ischaemia, például szívinfarktus, instabil angina, cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham kórtörténetében a szűrést megelőző 6 hónapon belül. Mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy bármilyen más súlyos thromboembolia anamnézisében a szűrést megelőző 3 hónapon belül.
10. A nyelőcső vagy gyomor varixai, amelyek azonnali beavatkozást igényelnek (pl. szkleroterápia).
11. Bármilyen életveszélyes vérzéses esemény vagy 3. vagy 4. fokozatú gasztrointesztinális/varikózus vérzés, amely vérátömlesztést, endoszkópiát vagy sebészeti kezelést igényelt, a felvételt megelőző 3 hónapon belül fordult elő.
12. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy Child-Pugh B fokozatú vagy súlyosabb cirrhosis.

13. A következő szívkritériumok bármelyike:

    1. Nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 ms elektrokardiogramról (EKG), a szűrőklinika EKG-gépe és Fridericia QT-intervallum-korrekciós képlete (QTcF) segítségével.
    2. Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadik fokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR intervallum > 250 ms).
    3. Bármilyen tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben, vagy 40 év alatti elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármilyen velejáró olyan gyógyszeres kezelés, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot.
    4. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≤ 40%.
    5. Bármilyen újonnan diagnosztizált, klinikailag fontos aritmia, amely a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül nem más ésszerű ok, mint a daganat.
14. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.

15. Nem megfelelő csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amint azt a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​bizonyítja:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) <1,5×109/l
    2. Thrombocytaszám <100×109/l
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl)
    4. Alanin aminotranszferáz (ALT) > 2,5 × a normál felső határ (ULN), ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy > 5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében.
    5. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 2,5 × ULN, ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy > 5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében.
    6. Teljes bilirubin (TBL) > 1,5 × ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy > 3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázisok jelenlétében.
    7. Szérum albumin (ALB) < 28 g/l, a humán albumin kiegészítéssel korrigált betegeket ki kell zárni.
    8. Kreatinin > 1,5 × ULN egyidejűleg <50 ml/perc kreatinin-clearance mellett (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján mérve vagy kiszámítva); a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 × ULN.
    9. A vizelet fehérje ≥ 2+. Ha a vizelet fehérje értéke ≥ 2+ a kiindulási értéknél, 24 órás vizeletgyűjtési idő, ha a vizelet fehérjetartalma 24 órán keresztül kevesebb, mint 1 g, a felvétel megengedett.
16. Tűzálló hányinger, hányás vagy krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a vizsgált gyógyszer lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná a HS-10241 megfelelő felszívódását.
17. A HS-10241 bármely aktív vagy inaktív összetevőjével vagy a HS-10241-hez hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szembeni túlérzékenység anamnézisében.
18. A vizsgáló döntése, miszerint a beteg nem vehet részt a vizsgálatban, ha nem valószínű, hogy megfelel a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.
19. Bármilyen betegség vagy állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy zavarná a vizsgálat értékelését.

20. Egyéb elsődleges rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve:

    1. Azok a rosszindulatú daganatok, amelyek helyreálltak, inaktívak voltak ≥5 évig a felvétel előtt, és nagyon alacsony a kiújulás kockázata.
    2. Nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú szeplő anyajegy megfelelő kezeléssel és a betegség kiújulására utaló jelek nélkül.
    3. In situ carcinoma megfelelő kezeléssel, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására.
21. Szoptató nők, vagy pozitív szérum terhességi teszt a szűrővizsgálaton.
22. Bármilyen kontrollálatlan anyagcserezavar, lokális vagy szisztémás betegség, amelyet nem rosszindulatú daganat, betegség vagy a daganat másodlagos tünetei okoznak, magasabb egészségügyi kockázathoz és/vagy a túlélés értékelésének bizonytalanságához vezethet.