HDM201 ja Midostauriini (HDMM) uusiutuneessa/refractory AML:ssä FLT3mut:n ja TP53wt:n kanssa. (HDMM)
HDM201 ja midostauriini (HDMM) uusiutuneessa/refractory AML:ssä FLT3mutin ja TP53wt:n kanssa; vaiheen I tutkimus.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta ja perustelut:
Akuutti myelooinen leukemia (AML) on klonaalinen hematopoieettinen pahanlaatuinen sairaus, jolle on tunnusomaista geneettiset ja epigeneettiset muutokset, jotka johtavat kasvainsuppressorin p53 inaktivoitumiseen. Tämä estää eri verityyppilinjojen normaalin erilaistumisen ja leukeemisten blastien kerääntymisen vereen ja luuytimeen. Taudin muunnelmat on ryhmitelty suotuisan, keskitason ja huonon riskin luokkiin. Suurimmalle heikon riskin AML-ryhmälle on ominaista FLT3-reseptorigeenin, nimeltään FLT3-ITD tai FLT3-TKD, geneettiset muutokset. Ennuste tälle spesifiselle alajoukolle, joka käsittää 25-35 % kaikista AML-potilaista, on yleensä huono, erityisesti vanhuksilla tai uusiutuneilla potilailla, mikä korostaa uusien hoitojen tarpeita.
Mutatoituneen FLT3-reseptorin kohdistaminen on lupaava lähestymistapa tämän erityisen huonon riskin AML-alajoukon hoitoon. Midostauriini on erityisen tehokas indusoimaan solukuolemaa FLT3-ITD/-TKD- ja TP53wt-soluissa. MDM2:n kohdistaminen on uusi lähestymistapa ratkaisevan p53-kasvainsuppressoritoiminnon palauttamiseksi AML-soluissa. Alustavat tiedot osoittavat, että MDM2-inhibiittori HDM201 on aktiivinen AML-solulinjoissa in vitro ja in vivo. Kuten midostauriini, HDM201 on erityisen tehokas indusoimaan solukuolemaa FLT3-ITD- ja TP53wt-soluissa. Midostauriinin ja HDM201:n yhdistelmä kohdistuu FLT3-ITD AML-soluihin, mutta sillä on vain vähän vaikutusta FLT3-wt-soluihin ja terveisiin verisoluihin. Molemmat yhdisteet indusoivat apoptoosia ja solukuolemaa annoksesta riippuvaisella tavalla FLT3-ITD TP53wt AML -soluissa tehostaen vaikutuksia yhdistelmähoidossa. Yhdistelmähoidon midostauriinilla ja HDM201:llä tulisi olla parempi kuin nykyinen paras saatavilla oleva hoito, jossa käytetään intensiivistä genotoksista induktiohoitoa. Mutatoituneen FLT3-reseptorin eston ja p53-kasvainsuppressorin toiminnan palautumisen varmistamiseksi tässä tutkimuksessa verinäytteet analysoidaan ennen HDM201- ja midostauriinihoitoa, sen aikana ja sen jälkeen FLT3- ja p53-kohdegeenien ilmentymisen muutosten sekä induktion varalta. pro-apoptoottisia geenejä. Nämä geenin ilmentymistasot korreloivat kliinisen vasteen ja tuloksen kanssa.
Tavoitteet:
Ensisijainen tavoite:
Tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on määrittää suositeltu annos HDM201:n seuraavaa vaihetta II (RP2D) varten yhdessä midostauriinin kanssa potilaille, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen FLT3mut TP53wt AML.
Toissijaiset tavoitteet:
Toissijaisina tavoitteina on määrittää HDM201:n turvallisuus ja siedettävyys yhdessä midostauriinin kanssa ja arvioida HDM201:n alustavaa kasvainten vastaista aktiivisuutta yhdessä midostauriinin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen FLT3mut TP53wt AML sekä äskettäin diagnosoiduissa AML:issä, joilla on FLT3mut ja TP53wt.
Opintojen kesto:
Koetutkimuksen kesto kattaa ajan siitä, kun ensimmäinen osallistuja allekirjoittaa tietoisen suostumuksen siihen asti, kun tutkimuksen viimeisen potilaan viimeinen protokollakohtainen toimenpide on suoritettu.
Tähän vaiheen I kokeeseen osallistuu vähintään 3 ja enintään 24 koehenkilöä. Näin ollen tutkija arvioi rekrytoinnin kestävän 3–18 kuukautta.
Kaikkia potilaita seurataan jopa 12 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen, mikä lisää tutkimuksen kokonaiskestoa 15–33 kuukautta riippuen potilaiden tehokkaasta määrästä eri annoskohorteissa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Berne, Sveitsi, 3010
- Departement of Medical Oncology, University Hospital Berne
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- AML, jossa on FLT3-ITD tai FLT3-TKD ja TP53wt.
- Ikä yli 18 vuotta
- Potilaan on ennen rekisteröitymistä annettava kirjallinen tietoinen suostumus, joka osoittaa, että potilas ymmärtää tutkimuksessa vaadittavien toimenpiteiden tarkoituksen ja on valmis osallistumaan tutkimukseen.
- Potilailla, joilla on uusiutunut/refraktaarinen sairaus, on oltava morfologiset todisteet (luuytimen aspiraatiosta, sivelynäytteestä tai luuytimen biopsian kosketusvalmisteista) AML:stä ja >= 10 % blasteja kahden viikon (14 päivän) kuluessa ennen hoidon aloittamista.
- Potilaiden on osoitettava jokin seuraavista: Relapsi ensimmäisen täydellisen remission jälkeen tai tavanomaiselle induktiokemoterapialle midostauriinin kanssa tai ilman sitä (ei reagoi yhdelle tai useammalle daunorubisiinin ja sytarabiinin syklille) tai uudelleeninduktiolle.
- Potilaat, joilla on uusiutuminen HSCT:n (ei-ennaltaehkäisevän) ja siirtoa edeltävän midostauriinihoidon (FLT3-ITD tai FLT3-TKD diagnoosin yhteydessä) jälkeen tai ilman Midostauriinia (hankittu FLT3-mutaatio).
Laboratorioarvot, jotka osoittavat riittävän elimen toiminnan, arvioituna paikallisesti seulontakäynnillä:
- AST ≤ 3 kertaa ULN
- Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 kertaa ULN
- Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, paitsi jos kyseessä on hyperbilirubinemia, joka johtuu yksittäisestä Gilbertin oireyhtymästä
- Arvioitu (Cockcroft-Gault) kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min
- ECOG-pisteen suorituskykytila 0-2.
- Potilaat ovat saattaneet saada hoitoa muihin pahanlaatuisiin kasvaimiin, kunhan he ovat saaneet hoidon loppuun vähintään 6 kuukautta ennen tutkimukseen tuloa.
- Tutkittavien elinajanodote on oltava vähintään 3 kuukautta.
Poissulkemiskriteerit:
- AML, jossa on FLT3wt tai TP53mut
- Jatkuva haittatapahtuman lääkkeiden aiheuttama neuropatia, jonka aiemman hoidon aste on ≥2 (CTCAE-kriteerien version 5.0 mukaan) rekisteröinnin yhteydessä
- Aiempi pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä, lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua in situ kohdunkaulan syöpää tai paikallista ei-melanooma-ihosyöpää.
- Todisteita jatkuvista hallitsemattomista systeemisistä infektioista.
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen koerekisteröintiä
- Samanaikainen hoito muiden kokeellisten lääkkeiden kanssa tai hoito kliinisessä tutkimuksessa 30 päivän sisällä ennen tutkimuksen rekisteröintiä.
- Hoito kemoterapialla ja sädehoidolla 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
- Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 4 viikon sisällä ennen koerekisteröintiä
- Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
- Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA III tai IV (New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan), hallitsemattomat tai oireenmukaiset rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
- Aiempi kiinteä elinsiirto
Mikä tahansa henkeä uhkaava sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä
- voi heikentää potilaan kykyä osallistua tutkimukseen
- voi vaarantaa potilaan turvallisuuden,
- saattaa häiritä midostauriinin tai HDM201:n imeytymistä tai metaboliaa,
- saattaa vaarantaa kokeen tulokset kohtuuttomasti,
- voi estää koehoidon noudattamisen.
- Psykiatrinen häiriö, joka estää kokeen tietojen ymmärtämisen, tietoisen suostumuksen antamisen tai suun kautta otetun lääkkeen noudattamisen häiritsemisen.
- Tunnettu yliherkkyys koelääkkeelle (-aineille) tai yliherkkyys jollekin muulle koelääkkeen aineosalle.
- Kaikki samanaikaiset lääkkeet, joita ei saa käyttää koelääkkeiden kanssa hyväksyttyjen tuotetietojen mukaan.
- Mikä tahansa psykologinen, perheellinen, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan noudattamista ja seurantaa.
- Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka saattaa muuttaa merkittävästi midostauriinin ja/tai HDM201:n imeytymistä.
- Tunnettu vahvistettu diagnoosi HIV-infektiosta tai aktiivisesta virushepatiittista (testaus ei ole pakollinen näiden virusinfektioiden poissulkemiseksi).
- Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset
Hedelmällisessä iässä olevat naiset, määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan lääkityksen lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
- Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
- Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
- Miesten sterilointi (vähintään 12 kuukautta ennen seulontaa). Vasektomoidun mieskumppanin tulee olla tämän kohteen ainoa kumppani
- Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
- Midostauriini saattaa heikentää hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden tehoa; Siksi systeemisesti aktiivisia hormonaalisia ehkäisyvalmisteita käyttävien naisten tulee lisätä ehkäisymenetelmä.
Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 2 vuoden luonnollinen (spontaani) kuukautiset, jolla on asianmukainen kliininen profiili (eli ikään sopiva, vasomotorisia oireita historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (sisältäen tai ilman). kohdunpoisto), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
- Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana ottaessaan lääkettä hoidon aikana ja vähintään 12 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.
- Haluttomuus tai kyvyttömyys noudattaa protokollaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Midostauriini HDM201-annoksen nostamisen kanssa.
Midostauriini 50 mg bid d1-28 (aamu, ilta) ja HDM201
|
Annostaso 0: HDM201 40 mg QD d1,2 (keskipäivä)/ Annostaso 1: HDM201 40 mg QD d1,2,3 (keskipäivä) = Aloitusannos/ Annostaso 2: HDM201 40 mg QD d1,2,3,4 ,5 (keskipäivä)/ Annostaso 3: HDM201 60 mg QD d1,2,3,4,5 (keskipäivä)/ Annostaso 4: HDM201 80 mg QD d1,2,3,4,5 (keskipäivä)
Muut nimet:
Midostauriini 50 mg bid d1-28 (aamu, ilta)
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annoksen löytäminen
Aikaikkuna: 30 päivää
|
tunnistaa annosta rajoittavien toksisuuksien (DLT) esiintyvyys kullakin annostasolla ja määrittää HDM201:n suurin siedetty annos (MTD) ja sen suositeltu annos, jota käytetään myöhemmässä vaiheen II tutkimuksessa (suositeltu vaiheen II annos; RP2D), kun lisätty midostauriiniin
|
30 päivää
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Yleinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 60 päivää
|
CR, CRi, CRp, PR, mukaan lukien minimaalisen jäännössairauden arviointi molekyylidiagnostiikan ja virtaussytometrian avulla syklien 1 ja 2 jälkeen.
|
60 päivää
|
|
Vastoinkäymiset
Aikaikkuna: 33 kuukautta
|
Haittavaikutuksia kokeneiden potilaiden lukumäärä ja haittatapahtumien vakavuus
|
33 kuukautta
|
|
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: 33 kuukautta
|
Aika hoidon päättymisestä (luuytimen arvioinnin jälkeen syklin 2 jälkeen) taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
33 kuukautta
|
|
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 33 kuukautta
|
Aika hoidon päättymisestä (luuytimen arvioinnin jälkeen syklin 2 jälkeen) kuolemaan mistä tahansa syystä.
|
33 kuukautta
|
|
Tutkimushoidon tartuntakomplikaatiot
Aikaikkuna: 33 kuukautta
|
Antibiootti-/sienilääkehoitoa vaativien kuumejaksojen lukumäärän sekä tunnistettujen aiheuttavien bakteerien arviointi.
|
33 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Thomas Pabst, Prof, Department of Medical Oncology, University Hospital Bern Switzerland
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- HDMM
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .