HDM201 i midostauryna (HDMM) w nawrotowej/opornej AML z FLT3mut i TP53wt. (HDMM)

Kryteria przyjęcia:

• AML z FLT3-ITD lub FLT3-TKD i TP53wt.
• Wiek powyżej 18 lat
• Przed rejestracją pacjent musi wyrazić pisemną świadomą zgodę wskazującą, że rozumie cel procedur wymaganych do badania i wyraża chęć udziału w badaniu.
• Pacjenci z chorobą nawracającą/oporną na leczenie muszą mieć morfologiczne dowody (na podstawie aspiratu szpiku kostnego, rozmazów lub preparatów dotykowych z biopsji szpiku kostnego) AML z >= 10% blastów w ciągu dwóch tygodni (14 dni) przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci muszą wykazać jedno z poniższych: Nawrót po pierwszej całkowitej remisji lub oporność na konwencjonalną chemioterapię indukcyjną z midostauryną lub bez (brak odpowiedzi na 1 lub więcej cykli daunorubicyny i cytarabiny) lub na ponowną indukcję.
• Pacjenci z nawrotem po HSCT (niezapobiegawczym) i leczeniu przedtransplantacyjnym midostauryną (FLT3-ITD lub FLT3-TKD w momencie rozpoznania) lub bez midostauryny (nabyta mutacja FLT3).

• Wartości laboratoryjne wskazujące na prawidłową czynność narządu ocenianą lokalnie podczas wizyty przesiewowej:

  • AspAT ≤ 3 razy GGN
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 razy GGN
  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5-krotności GGN, chyba że w przypadku hiperbilirubinemii spowodowanej izolowanym zespołem Gilberta
  • Oszacowany (metodą Cockcrofta-Gaulta) klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
• Stan sprawności w skali ECOG 0-2.
• Pacjenci mogli otrzymać terapię z powodu innych nowotworów złośliwych, o ile ukończyli terapię co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Badani muszą mieć oczekiwaną długość życia 3 lub więcej miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• AML z FLT3wt lub TP53mut
• Trwająca neuropatia wywołana lekami o stopniu uprzedniego leczenia ≥2 (zgodnie z kryteriami CTCAE wersja 5.0) w chwili rejestracji
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub zlokalizowanego nieczerniakowego raka skóry.
• Dowody trwających niekontrolowanych infekcji ogólnoustrojowych.
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rejestracją badania
• Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi lub leczenie w ramach badania klinicznego w ciągu 30 dni przed rejestracją badania.
• Leczenie chemioterapią i radioterapią w ciągu 3 tygodni przed rejestracją do badania
• Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją badania.
• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, taka jak zastoinowa niewydolność serca III lub IV wg NYHA (zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association), niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
• Przebyty przeszczep narządów miąższowych

• Każda zagrażająca życiu choroba, stan chorobowy lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza

  • mogą zaburzać zdolność pacjenta do udziału w badaniu
  • może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta,
  • może zakłócać wchłanianie lub metabolizm midostauryny lub HDM201,
  • może narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko,
  • mogłoby uniemożliwić przestrzeganie leczenia próbnego.
• Zaburzenie psychiczne uniemożliwiające zrozumienie informacji z badania, wyrażenie świadomej zgody lub zakłócanie przestrzegania zaleceń dotyczących doustnego przyjmowania leku.
• Znana nadwrażliwość na badane leki lub nadwrażliwość na jakikolwiek inny składnik badanych leków.
• Wszelkie leki towarzyszące przeciwwskazane do stosowania z lekami próbnymi zgodnie z zatwierdzonymi informacjami o produkcie.
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i obserwacji.
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie midostauryny i (lub) HDM201.
• Znane potwierdzone rozpoznanie zakażenia wirusem HIV lub aktywnego wirusowego zapalenia wątroby (badanie nie jest obowiązkowe w celu wykluczenia tych zakażeń wirusowych).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas przyjmowania leku i przez co najmniej 12 miesięcy po jego zakończeniu. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej sprawie
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej.
  • Midostauryna może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych; dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym powinny dodatkowo stosować mechaniczną metodę antykoncepcji.

Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 2 lata występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (tj. histerektomii), całkowitej histerektomii lub podwiązania jajowodów co najmniej sześć tygodni temu. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez nasienie.
• Niechęć lub niemożność przestrzegania protokołu.