HDM201 et Midostaurine (HDMM) dans la LAM récidivante/réfractaire Avec FLT3mut et TP53wt. (HDMM)

Critère d'intégration:

• AML avec FLT3-ITD ou FLT3-TKD et TP53wt.
• Âge supérieur à 18 ans
• Le patient doit donner son consentement éclairé écrit avant l'inscription, indiquant qu'il comprend le but des procédures requises pour l'essai et qu'il est disposé à participer à l'essai.
• Les patients atteints d'une maladie récidivante/réfractaire doivent avoir une preuve morphologique (à partir d'une aspiration de moelle osseuse, de frottis ou de préparations tactiles de biopsie de moelle osseuse) de LAM avec >= 10 % de blastes dans les deux semaines (14 jours) précédant le début du traitement.
• Les patients doivent démontrer l'un des éléments suivants : Rechute après une première rémission complète ou réfractaire à la chimiothérapie d'induction conventionnelle avec ou sans Midostaurine (absence de réponse à 1 ou plusieurs cycles de daunorubicine et cytarabine) ou à la réinduction.
• Patients en rechute après GCSH (non préventif) et traitement prétransplantation avec Midostaurine (FLT3-ITD ou FLT3-TKD au diagnostic) ou sans Midostaurine (mutation FLT3 acquise).

• Valeurs de laboratoire indiquant une fonction organique adéquate évaluée localement lors de la visite de dépistage :

  • AST ≤ 3 fois LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 fois la LSN
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois la LSN, sauf en cas d'hyperbilirubinémie due à un syndrome de Gilbert isolé
  • Clairance de la créatinine estimée (par Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
• Statut de performance du score ECOG 0-2.
• Les patients peuvent avoir reçu un traitement pour d'autres tumeurs malignes, à condition qu'ils aient terminé le traitement au moins 6 mois avant l'entrée dans l'étude.
• Les sujets doivent avoir une espérance de vie de 3 mois ou plus.

Critère d'exclusion:

• LAM avec FLT3wt ou TP53mut
• Événement indésirable persistant Neuropathie induite par un médicament de grade de traitement antérieur ≥ 2 (selon les critères CTCAE version 5.0) lors de l'enregistrement
• Malignité antérieure dans les 2 ans, à l'exception d'un cancer du col de l'utérus in situ correctement traité ou d'un cancer de la peau non mélanique localisé.
• Preuve d'infections systémiques non contrôlées en cours.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'essai
• Traitement concomitant avec d'autres médicaments expérimentaux ou traitement dans le cadre d'un essai clinique dans les 30 jours précédant l'enregistrement de l'essai.
• Traitement par chimiothérapie et radiothérapie dans les 3 semaines précédant l'enregistrement de l'essai
• Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant l'enregistrement de l'essai
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription à l'essai.
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative telle que l'insuffisance cardiaque congestive NYHA III ou IV (telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association), arythmies incontrôlées ou symptomatiques, angine de poitrine instable, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'enregistrement
• Transplantation antérieure d'organe solide

• Toute maladie potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur,

  • pourrait altérer la capacité du patient à participer à l'essai
  • pourrait compromettre la sécurité du patient,
  • pourrait interférer avec l'absorption ou le métabolisme de la midostaurine ou du HDM201,
  • pourrait mettre les résultats de l'essai à un risque indu,
  • pourrait empêcher l'observance du traitement d'essai.
• Trouble psychiatrique empêchant la compréhension des informations sur l'essai, donnant un consentement éclairé ou interférant avec l'observance de la prise de médicaments par voie orale.
• Hypersensibilité connue au(x) médicament(s) à l'essai ou hypersensibilité à tout autre composant des médicaments à l'essai.
• Tout médicament concomitant contre-indiqué pour une utilisation avec les médicaments à l'essai selon les informations approuvées sur le produit.
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'essai et son suivi.
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant altérer de manière significative l'absorption de la midostaurine et/ou du HDM201.
• Diagnostic confirmé connu d'infection par le VIH ou d'hépatite virale active (le test n'est pas obligatoire pour exclure ces infections virales).
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant au moins 12 mois après l'arrêt du médicament. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet). L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 12 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique.
  • La midostaurine peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux ; par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux à action systémique doivent ajouter une méthode contraceptive de barrière.

Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 2 ans d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (c.-à-d. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament pendant le traitement, et pendant au moins 12 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher la délivrance du médicament via le sperme.
• Refus ou incapacité de se conformer au protocole.