HDM201 e Midostaurina (HDMM) em AML recidivante/refratária com FLT3mut e TP53wt. (HDMM)

Critério de inclusão:

• AML com FLT3-ITD ou FLT3-TKD e TP53wt.
• Idade acima de 18 anos
• O paciente deve dar consentimento informado por escrito antes do registro, indicando que o paciente compreende o objetivo dos procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo.
• Pacientes com doença recidivante/refratária devem ter prova morfológica (de aspirado de medula óssea, esfregaços ou preparações de toque de biópsia de medula óssea) de LMA com >= 10% de blastos dentro de duas semanas (14 dias) antes do início da terapia.
• Os pacientes devem demonstrar um dos seguintes: Recaída após a primeira remissão completa ou refratário à quimioterapia de indução convencional com ou sem Midostaurina (falha em responder a 1 ou mais ciclos de daunorrubicina e citarabina) ou à reindução.
• Pacientes com recidiva após HSCT (não preventivo) e tratamento pré-transplante com Midostaurina (FLT3-ITD ou FLT3-TKD no momento do diagnóstico) ou sem Midostaurina (mutação adquirida do FLT3).

• Valores laboratoriais que indicam função adequada do órgão avaliada localmente na consulta de triagem:

  • AST ≤ 3 vezes LSN
  • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes LSN
  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 vezes o LSN, exceto em caso de hiperbilirrubinemia devido a uma síndrome de Gilbert isolada
  • Depuração de creatinina estimada (por Cockcroft-Gault) ≥ 30ml/min
• Status de desempenho da pontuação ECOG 0-2.
• Os pacientes podem ter recebido terapia para outras malignidades, desde que tenham concluído a terapia pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo.
• Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida de 3 ou mais meses.

Critério de exclusão:

• AML com FLT3wt ou TP53mut
• Evento adverso contínuo neuropatia induzida por drogas de grau de terapia anterior ≥2 (de acordo com os critérios CTCAE versão 5.0) no registro
• Malignidade anterior em 2 anos, com exceção de câncer cervical in situ adequadamente tratado ou câncer de pele não melanoma localizado.
• Evidência de infecções sistêmicas descontroladas em curso.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do registro do estudo
• Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou tratamento em um ensaio clínico dentro de 30 dias antes do registro do ensaio.
• Tratamento com quimioterapia e radioterapia dentro de 3 semanas antes do registro do estudo
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do registro do ensaio
• Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro do estudo.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa, como insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV (conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association), arritmias não controladas ou sintomáticas, angina pectoris instável, infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao registro
• Transplante prévio de órgãos sólidos

• Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador,

  • pode prejudicar a capacidade do paciente de participar do estudo
  • pode comprometer a segurança do paciente,
  • pode interferir com a absorção ou metabolismo de midostaurina ou HDM201,
  • poderia colocar os resultados do estudo em risco indevido,
  • poderia impedir a adesão ao tratamento experimental.
• Transtorno psiquiátrico que impede a compreensão das informações do estudo, dá consentimento informado ou interfere na adesão à ingestão oral de medicamentos.
• Hipersensibilidade conhecida ao(s) medicamento(s) em estudo ou hipersensibilidade a qualquer outro componente dos medicamentos em estudo.
• Quaisquer medicamentos concomitantes contra-indicados para uso com os medicamentos em estudo, de acordo com as informações aprovadas do produto.
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e o acompanhamento.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de midostaurina e/ou HDM201.
• Diagnóstico confirmado conhecido de infecção por HIV ou hepatite viral ativa (o teste não é obrigatório para excluir essas infecções virais).
• Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por pelo menos 12 meses após a interrupção da medicação. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito). Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 12 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse assunto
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
  • Midostaurina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais; portanto, as mulheres que usam contraceptivos hormonais sistemicamente ativos devem adicionar um método contraceptivo de barreira.

As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 2 anos de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (isto é, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto tomam o medicamento durante o tratamento e por pelo menos 12 meses após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação do medicamento via sêmen.
• Falta de vontade ou incapacidade de cumprir o protocolo.