HDM201 og Midostaurin (HDMM) i Relapsed/Refractory AML Med FLT3mut og TP53wt. (HDMM)

Inklusionskriterier:

• AML med FLT3-ITD eller FLT3-TKD og TP53wt.
• Alder over 18 år
• Patienten skal give skriftligt informeret samtykke inden registreringen, hvilket indikerer, at patienten forstår formålet med de procedurer, der kræves for forsøget, og er villig til at deltage i forsøget.
• Patienter med recidiverende/refraktær sygdom skal have morfologisk bevis (fra knoglemarvsaspirat, udstrygninger eller berøringsforberedelser af knoglemarvsbiopsi) af AML med >= 10 % blaster inden for to uger (14 dage) før påbegyndelse af behandlingen.
• Patienter skal demonstrere en af ​​følgende: Tilbagefald efter første fuldstændig remission eller refraktær over for konventionel induktionskemoterapi med eller uden midostaurin (manglende respons på 1 eller flere cyklusser af daunorubicin og cytarabin) eller re-induktion.
• Patienter med tilbagefald efter HSCT (ikke-forebyggende) og prætransplantationsbehandling med Midostaurin (FLT3-ITD eller FLT3-TKD ved diagnose) eller uden Midostaurin (erhvervet FLT3-mutation).

• Laboratorieværdier, der indikerer tilstrækkelig organfunktion vurderet lokalt ved screeningsbesøget:

  • AST ≤ 3 gange ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 gange ULN
  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 gange ULN, medmindre der er tale om hyperbilirubinæmi på grund af et isoleret Gilbert syndrom
  • Estimeret (af Cockcroft-Gault) kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
• ECOG score præstationsstatus 0-2.
• Patienter kan have modtaget behandling for andre maligne sygdomme, så længe de har afsluttet behandlingen mindst 6 måneder før studiestart.
• Forsøgspersoner skal have en forventet levetid på 3 måneder eller mere.

Ekskluderingskriterier:

• AML med FLT3wt eller TP53mut
• Igangværende bivirkning lægemiddelinduceret neuropati af tidligere behandlingsgrad ≥2 (i henhold til CTCAE-kriterier Version 5.0) ved registrering
• Tidligere malignitet inden for 2 år med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ livmoderhalskræft eller lokaliseret ikke-melanom hudkræft.
• Bevis på igangværende ukontrollerede systemiske infektioner.
• Større operation inden for 4 uger før forsøgsregistrering
• Samtidig behandling med andre eksperimentelle lægemidler eller behandling i et klinisk forsøg inden for 30 dage før forsøgsregistrering.
• Behandling med kemoterapi og strålebehandling inden for 3 uger før forsøgsregistrering
• Vaccineret med levende, svækkede vacciner inden for 4 uger før forsøgsregistrering
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før forsøgsregistrering.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom kongestiv hjertesvigt NYHA III eller IV (som defineret af New York Heart Association Functional Classification), ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før registrering
• Forudgående solid organtransplantation

• Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter efterforskerens mening,

  • kunne forringe patientens mulighed for at deltage i forsøget
  • kunne kompromittere patientens sikkerhed,
  • kan interferere med absorption eller metabolisme af midostaurin eller HDM201,
  • kunne bringe forsøgsresultaterne i unødig risiko,
  • kunne forhindre overholdelse af forsøgsbehandling.
• Psykiatrisk lidelse, der udelukker forståelse af forsøgsinformation, give informeret samtykke eller forstyrre overholdelse af oralt lægemiddelindtag.
• Kendt overfølsomhed over for forsøgslægemidler eller overfølsomhed over for enhver anden komponent i forsøgslægemidlerne.
• Eventuelle samtidige lægemidler kontraindiceret til brug med forsøgslægemidlerne i henhold til den godkendte produktinformation.
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af forsøgsprotokollen og opfølgningen.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​midostaurin og/eller HDM201 væsentligt.
• Kendt bekræftet diagnose af HIV-infektion eller aktiv viral hepatitis (test er ikke obligatorisk for at udelukke disse virale infektioner).
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i mindst 12 måneder efter ophør med medicinering. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total abstinens (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil). Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 12 måneder før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
  • Midostaurin kan reducere effektiviteten af ​​hormonelle præventionsmidler; derfor bør kvinder, der bruger systemisk aktive hormonelle præventionsmidler, tilføje en barrieremetode til prævention.

Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 2 års naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet under behandlingen, og i mindst 12 måneder efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sæd.
• Uvilje eller manglende evne til at overholde protokollen.