HDM201 und Midostaurin (HDMM) bei rezidivierter/refraktärer AML mit FLT3mut und TP53wt. (HDMM)

Einschlusskriterien:

• AML mit FLT3-ITD oder FLT3-TKD und TP53wt.
• Alter über 18 Jahre
• Der Patient muss vor der Registrierung eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, aus der hervorgeht, dass der Patient den Zweck der für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.
• Bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer Erkrankung muss innerhalb von zwei Wochen (14 Tagen) vor Beginn der Therapie ein morphologischer Nachweis (aus Knochenmarkaspirat, Abstrichen oder Berührungspräparaten einer Knochenmarkbiopsie) einer AML mit >= 10 % Blasten vorliegen.
• Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale aufweisen: Rückfall nach erster vollständiger Remission oder refraktär gegenüber einer konventionellen Induktionschemotherapie mit oder ohne Midostaurin (kein Ansprechen auf 1 oder mehr Zyklen Daunorubicin und Cytarabin) oder auf eine erneute Induktion.
• Patienten mit Rückfall nach HSZT (nicht präventiv) und Prätransplantationsbehandlung mit Midostaurin (FLT3-ITD oder FLT3-TKD bei Diagnose) oder ohne Midostaurin (erworbene FLT3-Mutation).

• Laborwerte, die auf eine ausreichende Organfunktion hinweisen, die beim Screening-Besuch vor Ort bewertet wurden:

  • AST ≤ 3 mal ULN
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache ULN
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5-facher ULN, außer bei Hyperbilirubinämie aufgrund eines isolierten Gilbert-Syndroms
  • Geschätzte (nach Cockcroft-Gault) Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min
• ECOG-Score-Leistungsstatus 0-2.
• Patienten können eine Therapie wegen anderer bösartiger Erkrankungen erhalten haben, sofern sie die Therapie mindestens 6 Monate vor Studieneintritt abgeschlossen haben.
• Die Probanden müssen eine Lebenserwartung von 3 oder mehr Monaten haben.

Ausschlusskriterien:

• AML mit FLT3wt oder TP53mut
• Anhaltende medikamenteninduzierte Neuropathie des Vortherapiegrades ≥2 (gemäß CTCAE-Kriterien Version 5.0) bei Registrierung
• Frühere Malignität innerhalb von 2 Jahren mit Ausnahme von angemessen behandeltem in situ-Zervixkarzinom oder lokalisiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs.
• Hinweise auf anhaltende unkontrollierte systemische Infektionen.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Registrierung der Studie
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder Behandlung in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung der Studie.
• Behandlung mit Chemotherapie und Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studienregistrierung
• Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Studienregistrierung
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Studienregistrierung.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinsuffizienz NYHA III oder IV (gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification), unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
• Vorherige solide Organtransplantation

• Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Meinung des Prüfarztes

  • die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten
  • könnte die Sicherheit des Patienten gefährden,
  • könnte die Aufnahme oder den Metabolismus von Midostaurin oder HDM201 stören,
  • die Studienergebnisse einem unangemessenen Risiko aussetzen könnten,
  • Compliance mit der Studienbehandlung verhindern könnten.
• Psychiatrische Störung, die das Verständnis von Studieninformationen verhindert, die Einwilligung nach Aufklärung erteilt oder die Einhaltung der oralen Arzneimitteleinnahme beeinträchtigt.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder Überempfindlichkeit gegen einen anderen Bestandteil der Studienmedikamente.
• Alle Begleitmedikamente, die gemäß den zugelassenen Produktinformationen für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind.
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und der Nachsorge potenziell behindern.
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Midostaurin und/oder HDM201 erheblich verändern könnte.
• Bekannte bestätigte Diagnose einer HIV-Infektion oder einer aktiven Virushepatitis (Tests sind nicht zwingend erforderlich, um diese Virusinfektionen auszuschließen).
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für mindestens 12 Monate nach Beendigung der Medikation hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts entspricht). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 12 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption.
  • Midostaurin kann die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern; Daher sollten Frauen, die systemisch aktive hormonelle Kontrazeptiva anwenden, zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden.

Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 2 Jahre lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (d. h. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) hatten oder sich einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur vor mindestens sechs Wochen. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Arzneimittels während der Behandlung und für mindestens 12 Monate nach Beendigung der Behandlung ein Kondom während des Geschlechtsverkehrs und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten.