HDM201 и мидостаурин (HDMM) при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ с FLT3mut и TP53wt. (HDMM)

Критерии включения:

• ОМЛ с FLT3-ITD или FLT3-TKD и TP53wt.
• Возраст старше 18 лет
• Перед регистрацией пациент должен дать письменное информированное согласие, указывающее, что пациент понимает цель процедур, необходимых для исследования, и желает участвовать в исследовании.
• Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием должны иметь морфологическое подтверждение (из аспирата костного мозга, мазков или сенсорных препаратов биопсии костного мозга) ОМЛ с >= 10% бластов в течение двух недель (14 дней) до начала терапии.
• Пациенты должны продемонстрировать одно из следующего: Рецидив после первой полной ремиссии или рефрактерность к обычной индукционной химиотерапии с мидостаурином или без него (неспособность ответить на 1 или более циклов даунорубицина и цитарабина) или к повторной индукции.
• Пациенты с рецидивом после ТГСК (непрофилактическая) и предтрансплантационного лечения мидостаурином (FLT3-ITD или FLT3-TKD при постановке диагноза) или без мидостаурина (приобретенная мутация FLT3).

• Лабораторные показатели, указывающие на адекватную функцию органов, оцененные локально во время скринингового визита:

  • АСТ ≤ 3 раза выше ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 раза выше ВГН
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 раза выше ВГН, за исключением случаев гипербилирубинемии вследствие изолированного синдрома Жильбера.
  • Расчетный (по Кокрофту-Голту) клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин.
• Статус производительности по шкале ECOG 0-2.
• Пациенты могли получать терапию по поводу других злокачественных новообразований, если они завершили терапию по крайней мере за 6 месяцев до включения в исследование.
• Субъекты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни 3 или более месяцев.

Критерий исключения:

• ОМЛ с FLT3wt или TP53mut
• Текущее нежелательное явление, вызванное лекарственными препаратами, невропатия ≥2 степени предшествующей терапии (в соответствии с критериями CTCAE версии 5.0) на момент регистрации
• Предыдущее злокачественное новообразование в течение 2 лет, за исключением адекватно леченного рака шейки матки in situ или локализованного немеланомного рака кожи.
• Доказательства продолжающихся неконтролируемых системных инфекций.
• Крупная операция в течение 4 недель до регистрации в испытании
• Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами или лечение в рамках клинического исследования в течение 30 дней до регистрации исследования.
• Лечение химиотерапией и лучевой терапией в течение 3 недель до регистрации в исследовании
• Вакцинация живыми аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до регистрации испытания
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до регистрации в исследовании.
• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как застойная сердечная недостаточность NYHA III или IV (в соответствии с функциональной классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), неконтролируемые или симптоматические аритмии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации
• Предшествующая трансплантация солидных органов

• Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя,

  • может ухудшить способность пациента участвовать в исследовании
  • может поставить под угрозу безопасность пациента,
  • может нарушать всасывание или метаболизм мидостаурина или HDM201,
  • может подвергнуть результаты исследования неоправданному риску,
  • может помешать соблюдению режима пробного лечения.
• Психическое расстройство, препятствующее пониманию информации об исследовании, дающее информированное согласие или препятствующее соблюдению режима перорального приема лекарств.
• Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату (препаратам) или гиперчувствительность к любому другому компоненту исследуемых препаратов.
• Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с пробными препаратами в соответствии с утвержденной информацией о продукте.
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и последующего наблюдения.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию мидостаурина и/или HDM201.
• Известный подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекции или активного вирусного гепатита (тестирование не является обязательным для исключения этих вирусных инфекций).
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата и в течение как минимум 12 месяцев после прекращения приема препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта). Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (минимум за 12 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
  • Мидостаурин может снижать эффективность гормональных контрацептивов; поэтому женщины, использующие системно активные гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод контрацепции.

Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 2 лет с соответствующим клиническим профилем (т. гистерэктомия), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта, принимают препарат во время лечения и в течение не менее 12 месяцев после прекращения лечения и не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через сперму.
• Нежелание или неспособность соблюдать протокол.