HDM201 和 Midostaurin (HDMM) 在具有 FLT3mut 和 TP53wt 的复发/难治性 AML 中的作用。 (HDMM)

纳入标准：

• 具有 FLT3-ITD 或 FLT3-TKD 和 TP53wt 的 AML。
• 18岁以上
• 患者必须在注册前提供书面知情同意书，表明患者了解试验所需程序的目的并愿意参加试验。
• 患有复发/难治性疾病的患者必须在开始治疗前两周（14 天）内有 AML 的形态学证据（来自骨髓抽吸、涂片或骨髓活检的接触准备）且原始细胞 >= 10%。
• 患者必须证明以下情况之一：第一次完全缓解后复发或对常规诱导化疗有或没有米哚妥林（对柔红霉素和阿糖胞苷的 1 个或多个周期没有反应）或重新诱导无效。
• HSCT（非预防性）和移植前用米哚妥林治疗（诊断时为 FLT3-ITD 或 FLT3-TKD）或不用米哚妥林（获得性 FLT3 突变）治疗后复发的患者。

• 表明筛选访视时局部评估的适当器官功能的实验室值：

  • AST ≤ 3 倍 ULN
  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 倍 ULN
  • 血清总胆红素≤ ULN 的 1.5 倍，除非是由于孤立的 Gilbert 综合征引起的高胆红素血症
  • 估计（通过 Cockcroft-Gault）肌酐清除率 ≥ 30ml/min
• ECOG 评分表现状态 0-2。
• 患者可能已经接受了其他恶性肿瘤的治疗，只要他们在进入研究前至少 6 个月完成了治疗。
• 受试者的预期寿命必须为 3 个月或更长时间。

排除标准：

• 具有 FLT3wt 或 TP53mut 的 AML
• 注册时发生既往治疗≥2 级（根据 CTCAE 标准 5.0 版）的持续不良事件药物引起的神经病变
• 2 年内既往恶性肿瘤，但经充分治疗的原位宫颈癌或局部非黑色素瘤皮肤癌除外。
• 持续不受控制的全身感染的证据。
• 试验注册前 4 周内进行过大手术
• 试验注册前 30 天内与其他试验性药物同时治疗或在临床试验中治疗。
• 试验注册前 3 周内接受过化疗和放疗
• 在试验注册前 4 周内接种过活疫苗和减毒疫苗
• 试验注册前 6 个月内有中风或颅内出血史。
• 具有临床意义的心血管疾病，例如充血性心力衰竭 NYHA III 或 IV（根据纽约心脏协会功能分类定义）、不受控制或有症状的心律失常、不稳定型心绞痛、注册前 6 个月内的心肌梗塞
• 先前的实体器官移植

• 任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍，在研究者看来，

  • 可能会损害患者参与试验的能力
  • 可能危及患者的安全，
  • 可能会干扰米哚妥林或 HDM201 的吸收或代谢，
  • 可能会使试验结果面临不适当的风险，
  • 可能会妨碍对试验治疗的依从性。
• 精神障碍阻碍了对试验信息的理解，给予知情同意，或干扰口服药物摄入的依从性。
• 已知对试验药物过敏或对试验药物的任何其他成分过敏。
• 根据批准的产品信息，任何禁忌与试验药物一起使用的合并药物。
• 任何可能妨碍遵守试验方案和随访的心理、家庭、社会或地理条件。
• 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变米哚妥林和/或 HDM201 的吸收。
• 已知确诊的 HIV 感染或活动性病毒性肝炎（不强制进行检测以排除这些病毒感染）。
• 孕妇或哺乳期妇女

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在服药期间和停药后至少 12 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时）。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 12 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。
  • 米哚妥林可能会降低激素避孕药的有效性；因此，使用全身活性荷尔蒙避孕药的女性应加一道屏障避孕法。

如果女性有 2 年的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（即，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）、全子宫切除术或至少六周前的输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。

• 性活跃的男性，除非他们在治疗期间服用药物期间在性交时使用避孕套，并且在停止治疗后至少 12 个月，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。
• 不愿意或不能遵守协议。