HDM201 en midostaurine (HDMM) bij recidiverende/refractaire AML met FLT3mut en TP53wt. (HDMM)

Inclusiecriteria:

• AML met FLT3-ITD of FLT3-TKD en TP53wt.
• Leeftijd ouder dan 18 jaar
• De patiënt moet voorafgaand aan de registratie schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, waaruit blijkt dat de patiënt het doel van de procedures die nodig zijn voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen.
• Patiënten met recidiverende/refractaire ziekte moeten morfologisch bewijs hebben (van beenmergaspiraat, uitstrijkjes of touchpreps van beenmergbiopsie) van AML met >= 10% blasten binnen twee weken (14 dagen) voorafgaand aan de start van de therapie.
• Patiënten moeten een van de volgende symptomen aantonen: Terugval na eerste volledige remissie of ongevoelig voor conventionele inductiechemotherapie met of zonder midostaurine (niet reageren op 1 of meer cycli van daunorubicine en cytarabine) of op herinductie.
• Patiënten met terugval na HSCT (niet-preventief) en pretransplantatiebehandeling met midostaurin (FLT3-ITD of FLT3-TKD bij diagnose) of zonder midostaurin (verworven FLT3-mutatie).

• Laboratoriumwaarden die duiden op een adequate orgaanfunctie, lokaal beoordeeld bij het screeningsbezoek:

  • ASAT ≤ 3 keer ULN
  • Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3 keer ULN
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 keer ULN, tenzij in geval van hyperbilirubinemie als gevolg van een geïsoleerd Gilbert-syndroom
  • Geschatte (volgens Cockcroft-Gault) creatinineklaring ≥ 30 ml/min
• ECOG-score prestatiestatus 0-2.
• Patiënten mogen therapie hebben gekregen voor andere maligniteiten, zolang ze de therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie hebben voltooid.
• Onderwerpen moeten een levensverwachting hebben van 3 of meer maanden.

Uitsluitingscriteria:

• AML met FLT3wt of TP53mut
• Aanhoudende bijwerking geneesmiddelgeïnduceerde neuropathie van eerdere therapiegraad ≥2 (volgens CTCAE-criteria versie 5.0) bij registratie
• Eerdere maligniteit binnen 2 jaar, met uitzondering van adequaat behandelde in situ baarmoederhalskanker of gelokaliseerde niet-melanome huidkanker.
• Bewijs van aanhoudende ongecontroleerde systemische infecties.
• Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de proefregistratie
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele geneesmiddelen of behandeling in een klinische studie binnen 30 dagen voorafgaand aan de registratie van de studie.
• Behandeling met chemotherapie en radiotherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de proefregistratie
• Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de proefregistratie
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de proefregistratie.
• Klinisch significante hart- en vaatziekten zoals congestief hartfalen NYHA III of IV (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification), ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 6 maanden na registratie
• Voorafgaande solide orgaantransplantatie

• Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of stoornis van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker,

  • kan het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, belemmeren
  • kan de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen,
  • kan de absorptie of het metabolisme van midostaurine of HDM201 verstoren,
  • zou de resultaten van het onderzoek onnodig in gevaar kunnen brengen,
  • naleving van de proefbehandeling kan voorkomen.
• Psychische stoornis die het begrijpen van onderzoeksinformatie onmogelijk maakt, geïnformeerde toestemming geeft of de therapietrouw voor orale inname van geneesmiddelen belemmert.
• Bekende overgevoeligheid voor proefgeneesmiddel(en) of overgevoeligheid voor een ander bestanddeel van de proefgeneesmiddelen.
• Alle gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met de proefgeneesmiddelen volgens de goedgekeurde productinformatie.
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en de follow-up mogelijk in de weg staat.
• Aantasting van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van midostaurine en/of HDM201 aanzienlijk kan veranderen.
• Bekende bevestigde diagnose van HIV-infectie of actieve virale hepatitis (testen is niet verplicht om deze virale infecties uit te sluiten).
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende ten minste 12 maanden na het stoppen met de medicatie. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 12 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
  • Midostaurin kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen; daarom moeten vrouwen die systemisch actieve hormonale anticonceptiva gebruiken een barrièremethode van anticonceptie toevoegen.

Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 2 jaar natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (d.w.z. geschikt voor de leeftijd, geschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel tijdens de behandeling en gedurende ten minste 12 maanden na het stoppen van de behandeling, mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via sperma wordt toegediend.
• Onwil of onvermogen om het protocol na te leven.