HDM201 e midostaurina (HDMM) nella LMA recidivata/refrattaria con FLT3mut e TP53wt. (HDMM)

Criterio di inclusione:

• AML con FLT3-ITD o FLT3-TKD e TP53wt.
• Età superiore a 18 anni
• Il paziente deve fornire un consenso informato scritto prima della registrazione indicando che il paziente comprende lo scopo delle procedure richieste per la sperimentazione ed è disposto a partecipare alla sperimentazione.
• I pazienti con malattia recidivante/refrattaria devono avere una prova morfologica (da aspirato midollare, strisci o preparazione tattile della biopsia midollare) di LMA con >= 10% di blasti entro due settimane (14 giorni) prima dell'inizio della terapia.
• I pazienti devono dimostrare uno dei seguenti: Recidiva dopo la prima remissione completa o refrattaria alla chemioterapia di induzione convenzionale con o senza midostaurina (mancata risposta a 1 o più cicli di daunorubicina e citarabina) o alla re-induzione.
• Pazienti con recidiva dopo HSCT (non preventivo) e trattamento pretrapianto con midostaurina (FLT3-ITD o FLT3-TKD alla diagnosi) o senza midostaurina (mutazione FLT3 acquisita).

• Valori di laboratorio che indicano un'adeguata funzionalità dell'organo valutata localmente alla visita di screening:

  • AST ≤ 3 volte ULN
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte ULN
  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 volte ULN, a meno che non si tratti di iperbilirubinemia dovuta a sindrome di Gilbert isolata
  • Clearance della creatinina stimata (da Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min
• Performance status del punteggio ECOG 0-2.
• I pazienti possono aver ricevuto la terapia per altri tumori maligni, a condizione che abbiano completato la terapia almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita di 3 o più mesi.

Criteri di esclusione:

• AML con FLT3wt o TP53mut
• Neuropatia farmaco-indotta da eventi avversi in corso di precedente terapia di grado ≥2 (secondo i criteri CTCAE versione 5.0) al momento della registrazione
• Precedenti tumori maligni entro 2 anni ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o del carcinoma cutaneo localizzato non melanoma.
• Evidenza di infezioni sistemiche incontrollate in corso.
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della registrazione dello studio
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o trattamento in uno studio clinico entro 30 giorni prima della registrazione dello studio.
• Trattamento con chemioterapia e radioterapia entro 3 settimane prima della registrazione dello studio
• - Vaccinato con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della registrazione della sperimentazione
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione dello studio.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative come insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV (come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association), aritmie non controllate o sintomatiche, angina pectoris instabile, infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione
• Pregresso trapianto di organi solidi

• Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore,

  • potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare alla sperimentazione
  • potrebbe compromettere la sicurezza del paziente,
  • potrebbe interferire con l'assorbimento o il metabolismo di midostaurina o HDM201,
  • potrebbe mettere a rischio indebito gli esiti del processo,
  • potrebbe impedire la compliance al trattamento di prova.
• Disturbo psichiatrico che preclude la comprensione delle informazioni sulla sperimentazione, il consenso informato o l'interferenza con la compliance all'assunzione di farmaci per via orale.
• Ipersensibilità nota al/i farmaco/i sperimentale/i o ipersensibilità a qualsiasi altro componente dei farmaci sperimentali.
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci sperimentali secondo le informazioni sul prodotto approvate.
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di sperimentazione e il follow-up.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che potrebbe alterare in modo significativo l'assorbimento di midostaurina e/o HDM201.
• Diagnosi confermata nota di infezione da HIV o epatite virale attiva (il test non è obbligatorio per escludere queste infezioni virali).
• Donne incinte o che allattano (in allattamento).

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per almeno 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto). L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 12 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
  • La midostaurina può ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne che utilizzano contraccettivi ormonali sistemicamente attivi devono aggiungere un metodo contraccettivo di barriera.

Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 2 anni di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (cioè età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco durante il trattamento e per almeno 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati così come durante i rapporti con un partner maschile al fine di impedire la somministrazione del farmaco attraverso lo sperma.
• Riluttanza o incapacità di rispettare il protocollo.