HDM201 y midostaurina (HDMM) en LMA recidivante/refractaria con FLT3mut y TP53wt. (HDMM)

Criterios de inclusión:

• AML con FLT3-ITD o FLT3-TKD y TP53wt.
• Edad mayor de 18 años
• El paciente debe dar su consentimiento informado por escrito antes del registro indicando que comprende el propósito de los procedimientos requeridos para el ensayo y está dispuesto a participar en el ensayo.
• Los pacientes con enfermedad recidivante/refractaria deben tener prueba morfológica (a partir de aspirado de médula ósea, frotis o preparaciones táctiles de biopsia de médula ósea) de LMA con >= 10 % de blastos dentro de las dos semanas (14 días) antes del inicio de la terapia.
• Los pacientes deben demostrar uno de los siguientes: Recaída después de la primera remisión completa o refractarios a la quimioterapia de inducción convencional con o sin midostaurina (falta de respuesta a 1 o más ciclos de daunorrubicina y citarabina) o a la reinducción.
• Pacientes con recidiva tras TPH (no preventivo) y tratamiento pretrasplante con Midostaurina (FLT3-ITD o FLT3-TKD al diagnóstico) o sin Midostaurina (mutación FLT3 adquirida).

• Valores de laboratorio que indican una función adecuada del órgano evaluada localmente en la visita de selección:

  • AST ≤ 3 veces ULN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces ULN
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 veces el LSN, salvo en caso de hiperbilirrubinemia por síndrome de Gilbert aislado
  • Aclaramiento de creatinina estimado (por Cockcroft-Gault) ≥ 30ml/min
• Estado funcional de la puntuación ECOG 0-2.
• Los pacientes pueden haber recibido terapia para otras neoplasias malignas, siempre que hayan completado la terapia al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
• Los sujetos deben tener una esperanza de vida de 3 o más meses.

Criterio de exclusión:

• AML con FLT3wt o TP53mut
• Evento adverso en curso neuropatía inducida por fármacos de tratamiento previo grado ≥2 (según los criterios CTCAE Versión 5.0) en el momento del registro
• Neoplasia maligna previa dentro de los 2 años, con la excepción de cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanoma localizado.
• Evidencia de infecciones sistémicas no controladas en curso.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro del ensayo
• Tratamiento simultáneo con otros medicamentos experimentales o tratamiento en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al registro del ensayo.
• Tratamiento con quimioterapia y radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al registro del ensayo.
• Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores al registro del ensayo
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores al registro del ensayo.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV (según la definición de la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York), arritmias no controladas o sintomáticas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro
• Trasplante previo de órgano sólido

• Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador,

  • podría afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo
  • podría comprometer la seguridad del paciente,
  • podría interferir con la absorción o el metabolismo de midostaurina o HDM201,
  • podría poner los resultados del ensayo en un riesgo indebido,
  • podría impedir el cumplimiento del tratamiento del ensayo.
• Trastorno psiquiátrico que impide la comprensión de la información del ensayo, otorga un consentimiento informado o interfiere con el cumplimiento de la ingesta oral de medicamentos.
• Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o hipersensibilidad a cualquier otro componente de los fármacos del ensayo.
• Cualquier fármaco concomitante contraindicado para su uso con los fármacos del ensayo de acuerdo con la información del producto aprobado.
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del ensayo y su seguimiento.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que podría alterar significativamente la absorción de midostaurina y/o HDM201.
• Diagnóstico confirmado conocido de infección por VIH o hepatitis viral activa (las pruebas no son obligatorias para excluir estas infecciones virales).
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante al menos 12 meses después de suspender la medicación. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 12 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese sujeto
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.
  • La midostaurina puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales sistémicamente activos deben agregar un método anticonceptivo de barrera.

Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 2 años de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (es decir, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento durante el tratamiento y durante al menos 12 meses después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del semen.
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con el protocolo.