HDM201 og Midostaurin (HDMM) i residiverende/ildfast AML med FLT3mut og TP53wt. (HDMM)

Inklusjonskriterier:

• AML med FLT3-ITD eller FLT3-TKD og TP53wt.
• Alder over 18 år
• Pasienten må gi skriftlig informert samtykke før registrering som indikerer at pasienten forstår formålet med prosedyrene som kreves for forsøket og er villig til å delta i forsøket.
• Pasienter med residiverende/refraktær sykdom må ha morfologisk bevis (fra benmargsaspirat, utstryk eller berøringsprep av benmargsbiopsi) av AML med >= 10 % blaster innen to uker (14 dager) før oppstart av behandlingen.
• Pasienter må demonstrere ett av følgende: Tilbakefall etter første fullstendig remisjon eller refraktær overfor konvensjonell induksjonskjemoterapi med eller uten midostaurin (manglende respons på 1 eller flere sykluser med daunorubicin og cytarabin) eller re-induksjon.
• Pasienter med tilbakefall etter HSCT (ikke-preventiv) og pretransplantasjonsbehandling med Midostaurin (FLT3-ITD eller FLT3-TKD ved diagnose) eller uten Midostaurin (ervervet FLT3-mutasjon).

• Laboratorieverdier som indikerer adekvat organfunksjon vurdert lokalt ved screeningbesøket:

  • AST ≤ 3 ganger ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 ganger ULN
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 ganger ULN, med mindre i tilfelle hyperbilirubinemi på grunn av et isolert Gilbert-syndrom
  • Estimert (av Cockcroft-Gault) kreatininclearance ≥ 30 ml/min.
• ECOG score ytelse status 0-2.
• Pasienter kan ha mottatt terapi for andre maligniteter, så lenge de har fullført behandlingen minst 6 måneder før studiestart.
• Forsøkspersonene må ha en forventet levetid på 3 måneder eller mer.

Ekskluderingskriterier:

• AML med FLT3wt eller TP53mut
• Pågående bivirkning medikamentindusert nevropati av tidligere behandlingsgrad ≥2 (i henhold til CTCAE-kriterier versjon 5.0) ved registrering
• Tidligere malignitet innen 2 år med unntak av adekvat behandlet in situ livmorhalskreft eller lokalisert ikke-melanom hudkreft.
• Bevis på pågående ukontrollerte systemiske infeksjoner.
• Større operasjon innen 4 uker før prøveregistrering
• Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler eller behandling i en klinisk utprøving innen 30 dager før prøveregistrering.
• Behandling med kjemoterapi og strålebehandling innen 3 uker før prøveregistrering
• Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 4 uker før prøveregistrering
• Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før prøveregistrering.
• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som kongestiv hjertesvikt NYHA III eller IV (som definert av New York Heart Association Functional Classification), ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt innen 6 måneder før registrering
• Tidligere solid organtransplantasjon

• Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening,

  • kan svekke pasientens evne til å delta i forsøket
  • kan kompromittere pasientens sikkerhet,
  • kan forstyrre absorpsjonen eller metabolismen av midostaurin eller HDM201,
  • kan sette prøveresultatene i urimelig risiko,
  • kan forhindre overholdelse av prøvebehandling.
• Psykiatrisk lidelse som utelukker forståelse av utprøvingsinformasjon, gi informert samtykke eller forstyrrer overholdelse av oralt legemiddelinntak.
• Kjent overfølsomhet overfor utprøvde legemidler eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst annen komponent av utprøvde legemidler.
• Eventuelle samtidige legemidler kontraindisert for bruk med utprøvde legemidler i henhold til godkjent produktinformasjon.
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av prøveprotokollen og oppfølgingen.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av midostaurin og/eller HDM201 betydelig.
• Kjent bekreftet diagnose av HIV-infeksjon eller aktiv viral hepatitt (testing er ikke obligatorisk for å utelukke disse virusinfeksjonene).
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i minst 12 måneder etter avsluttet medisinering. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 12 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
  • Midostaurin kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler; derfor bør kvinner som bruker systemisk aktive hormonelle prevensjonsmidler legge til en barrieremetode for prevensjon.

Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 2 år med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (dvs. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses hun som ikke i fertil alder, først når reproduktiv status til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet under behandlingen, og i minst 12 måneder etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for å brukes også av vasektomiserte menn, så vel som under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av stoffet via sæd.
• Uvilje eller manglende evne til å overholde protokollen.