HDM201 och Midostaurin (HDMM) i Relapsed/Refractory AML Med FLT3mut och TP53wt. (HDMM)

Inklusionskriterier:

• AML med FLT3-ITD eller FLT3-TKD och TP53wt.
• Ålder över 18 år
• Patienten måste ge skriftligt informerat samtycke innan registreringen visar att patienten förstår syftet med de procedurer som krävs för prövningen och är villig att delta i prövningen.
• Patienter med återfall/refraktär sjukdom måste ha morfologiskt bevis (från benmärgsaspirat, utstryk eller beröringsförberedelser av benmärgsbiopsi) av AML med >= 10 % blaster inom två veckor (14 dagar) innan behandlingen påbörjas.
• Patienterna måste visa något av följande: Återfall efter första fullständig remission eller refraktär mot konventionell induktionskemoterapi med eller utan midostaurin (misslyckande att svara på 1 eller flera cykler av daunorubicin och cytarabin) eller återinduktion.
• Patienter med återfall efter HSCT (icke-förebyggande) och pretransplantationsbehandling med Midostaurin (FLT3-ITD eller FLT3-TKD vid diagnos) eller utan Midostaurin (förvärvad FLT3-mutation).

• Laboratorievärden som indikerar adekvat organfunktion bedömd lokalt vid screeningbesöket:

  • AST ≤ 3 gånger ULN
  • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 gånger ULN
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 gånger ULN, såvida inte vid hyperbilirubinemi på grund av ett isolerat Gilberts syndrom
  • Uppskattad (av Cockcroft-Gault) kreatininclearance ≥ 30 ml/min
• ECOG-poäng prestandastatus 0-2.
• Patienter kan ha fått terapi för andra maligniteter, så länge de har avslutat behandlingen minst 6 månader före studiestart.
• Försökspersonerna måste ha en förväntad livslängd på 3 månader eller mer.

Exklusions kriterier:

• AML med FLT3wt eller TP53mut
• Pågående biverkning läkemedelsinducerad neuropati av tidigare behandlingsgrad ≥2 (enligt CTCAE-kriterier version 5.0) vid registrering
• Tidigare malignitet inom 2 år med undantag för adekvat behandlad in situ cervixcancer eller lokaliserad icke-melanom hudcancer.
• Bevis på pågående okontrollerade systemiska infektioner.
• Större operation inom 4 veckor före provregistrering
• Samtidig behandling med andra experimentella läkemedel eller behandling i en klinisk prövning inom 30 dagar före prövningsregistrering.
• Behandling med kemoterapi och strålbehandling inom 3 veckor före försöksregistrering
• Vaccinerad med levande, försvagade vacciner inom 4 veckor före försöksregistrering
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före försöksregistrering.
• Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom såsom kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV (enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification), okontrollerade eller symtomatiska arytmier, instabil angina pectoris, hjärtinfarkt inom 6 månader före registrering
• Tidigare solid organtransplantation

• Varje livshotande sjukdom, medicinskt tillstånd eller dysfunktion i organsystemet som, enligt utredarens uppfattning,

  • kan försämra patientens förmåga att delta i prövningen
  • kan äventyra patientens säkerhet,
  • kan störa absorptionen eller metabolismen av midostaurin eller HDM201,
  • kan utsätta rättegångsresultaten i onödig risk,
  • skulle kunna förhindra efterlevnad av försöksbehandling.
• Psykiatrisk störning som hindrar förståelse av prövningsinformation, ge informerat samtycke eller stör efterlevnaden av oralt läkemedelsintag.
• Känd överkänslighet mot prövningsläkemedel eller överkänslighet mot någon annan komponent i prövningsläkemedlen.
• Alla samtidiga läkemedel kontraindicerade för användning med prövningsläkemedlen enligt den godkända produktinformationen.
• Alla psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av prövningsprotokollet och uppföljningen.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av midostaurin och/eller HDM201.
• Känd bekräftad diagnos av HIV-infektion eller aktiv viral hepatit (testning är inte obligatorisk för att utesluta dessa virusinfektioner).
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i minst 12 månader efter avslutad medicinering. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet). Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 12 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för det ämnet
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel.
  • Midostaurin kan minska effekten av hormonella preventivmedel; därför bör kvinnor som använder systemiskt aktiva hormonella preventivmedel lägga till en barriärmetod för preventivmedel.

Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 2 år av naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (d.v.s. lämplig ålder, historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

• Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet under behandlingen och i minst 12 månader efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sperma.
• Ovilja eller oförmåga att följa protokollet.