HDM201 a Midostaurin (HDMM) v Relapsed/Refractory AML s FLT3mut a TP53wt. (HDMM)

Kritéria pro zařazení:

• AML s FLT3-ITD nebo FLT3-TKD a TP53wt.
• Věk nad 18 let
• Pacient musí před registrací udělit písemný informovaný souhlas s uvedením, že rozumí účelu postupů požadovaných pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.
• Pacienti s relabujícím/refrakterním onemocněním musí mít morfologický průkaz (z aspirátu kostní dřeně, nátěrů nebo dotykových preparátů biopsie kostní dřeně) AML s >= 10 % blastů do dvou týdnů (14 dnů) před zahájením léčby.
• Pacienti musí prokázat jednu z následujících skutečností: Relaps po první kompletní remisi nebo refrakterní na konvenční indukční chemoterapii s Midostaurinem nebo bez Midostaurinu (selhání odpovědi na 1 nebo více cyklů daunorubicinu a cytarabinu) nebo na reindukci.
• Pacienti s relapsem po HSCT (nepreventivní) a předtransplantační léčbě Midostaurinem (FLT3-ITD nebo FLT3-TKD při diagnóze) nebo bez Midostaurinu (získaná mutace FLT3).

• Laboratorní hodnoty, které naznačují adekvátní orgánovou funkci hodnocenou lokálně při screeningové návštěvě:

  • AST ≤ 3krát ULN
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3krát ULN
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5násobek ULN, pokud se nejedná o hyperbilirubinemii způsobenou izolovaným Gilbertovým syndromem
  • Odhadovaná (Cockcroft-Gault) clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
• Stav výkonu skóre ECOG 0-2.
• Pacienti mohli dostávat terapii jiných malignit, pokud dokončili terapii alespoň 6 měsíců před vstupem do studie.
• Subjekty musí mít očekávanou délku života 3 nebo více měsíců.

Kritéria vyloučení:

• AML s FLT3wt nebo TP53mut
• Přetrvávající nežádoucí příhoda lékem indukovaná neuropatie stupně předchozí terapie ≥2 (podle kritérií CTCAE verze 5.0) při registraci
• Předchozí malignita do 2 let s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže.
• Důkazy o probíhajících nekontrolovaných systémových infekcích.
• Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před registrací do zkušebního období
• Souběžná léčba jinými experimentálními léky nebo léčba v klinické studii během 30 dnů před registrací studie.
• Léčba chemoterapií a radioterapií do 3 týdnů před registrací do studie
• Očkováno živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů před registrací do studie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před registrací do studie.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání NYHA III nebo IV (jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association), nekontrolované nebo symptomatické arytmie, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během 6 měsíců před registrací
• Předchozí transplantace pevných orgánů

• Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, která podle názoru zkoušejícího

  • může narušit schopnost pacienta účastnit se studie
  • může ohrozit bezpečnost pacienta,
  • může narušit vstřebávání nebo metabolismus midostaurinu nebo HDM201,
  • by mohly vystavit výsledky pokusu nepřiměřenému riziku,
  • může zabránit dodržování zkušební léčby.
• Psychiatrická porucha bránící porozumění informacím ze studie, poskytování informovaného souhlasu nebo narušující dodržování pravidel pro perorální příjem drog.
• Známá přecitlivělost na zkoušené léčivo (léky) nebo přecitlivělost na jakoukoli jinou složku zkoušeného léčiva.
• Jakákoli souběžná léčiva kontraindikovaná pro použití se zkušebními léčivy podle schválené informace o produktu.
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování zkušebního protokolu a sledování.
• Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci midostaurinu a/nebo HDM201.
• Známá potvrzená diagnóza infekce HIV nebo aktivní virové hepatitidy (testování není povinné k vyloučení těchto virových infekcí).
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 12 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
  • Midostaurin může snížit účinnost hormonální antikoncepce; proto by ženy užívající systémově aktivní hormonální antikoncepci měly přidat bariérovou metodu antikoncepce.

Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 2 roky přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (tj. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů nejméně před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání léku během léčby a po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při styku s mužským partnerem, aby se zabránilo transportu drogy spermatem.
• Neochota nebo neschopnost dodržet protokol.