Losmapimodin turvallisuus ja tehokkuus COVID-19:ssä (LOSVID)
Vaihe 3, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus losmapimodin turvallisuudesta ja tehosta aikuisilla COVID-19-potilailla (LOSVID-TUTKIMUS)
Terapeuttinen hypoteesi losmapimodin käytöstä COVID-19-taudissa on, että lisääntynyt kuolleisuus ja vakava sairaus johtuu p38-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) välittämästä liioitellusta akuutista tulehdusvasteesta, joka johtuu SARS-CoV-2-infektiosta.
Tutkimussponsorin oletuksena on, että p38α/β-inhibiittorihoidon varhainen aloittaminen potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa kohtalaisen COVID-19-potilailla, joilla on lisääntynyt huonon ennusteen riski ikääntymisen ja kohonneen systeemisen tulehduksen vuoksi, vähentää kliinistä huononemista, mukaan lukien etenemistä hengitysvajaukseen ja kuolemaan. .
Tämän hypoteesin ratkaisemiseksi Fulcrum Therapeutics suorittaa vaiheen 3, monikeskus, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen, jossa arvioidaan losmapimodin turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen verrattuna 50-vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla, jotka ovat sairaalahoidossa kohtalaisen COVID-19-taudin vuoksi. .
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Terapeuttinen hypoteesi losmapimodin käytöstä COVID-19-taudissa on, että lisääntynyt sairauden vaikeusaste ja sen seurauksena lisääntynyt kuolleisuus johtuu p38-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MAPK) välittämästä liioitellusta akuutista tulehdusvasteesta, joka johtuu SARS-CoV-2-infektiosta.
On odotettavissa, että p38α/β-estäjähoidon varhainen aloittaminen potilailla, joilla on kohtalainen COVID-19, estää kliinisen tilanteen pahenemisen ja vähentää sekä lisääntyneen hengitystuen tarvetta että kuolleisuutta. Tämä on tämän tutkimuksen päähypoteesi.
Vastatakseen tähän hypoteesiin Fulcrum Therapeutics suorittaa vaiheen 3, satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun monikeskustutkimuksen, jossa arvioidaan losmapimodin turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on COVID-19-tauti.
Losmapimodilla on tällä hetkellä käynnissä faasin 2 kliiniset tutkimukset facioscapulohumeral dystrofian (FSHD) hoitoon, ja sitä on aiemmin annettu yli 3600 aikuiselle terveelle vapaaehtoiselle ja koehenkilölle, mukaan lukien suureen vaiheen 3 tutkimukseen osallistuneet, jossa tarkasteltiin kliinisiä tuloksia ja turvallisuutta suurten kardiovaskulaaristen tapahtumien jälkeen. .
Potilaat osallistuvat tähän tutkimukseen noin 34 päivän ajan. Hoidon kokonaiskesto on 14 päivää. Koehenkilöt arvioidaan kolmen päivän esikäsittelyjakson aikana (seulonta ja lähtötilanteen käynnit), jotta voidaan määrittää hoitoa edeltävät perusarviot ja kelpoisuus. Sitten koehenkilöt satunnaistetaan saamaan hoitoa losmapimodilla tai lumelääkettä 14 päivän ajaksi, ja niitä arvioidaan usein erilaisten kliinisten tulosten arvioinnissa muutosten varalta ennen hoitoa. Potilailla on oltava virus-PCR:llä vahvistettu COVID-19-diagnoosi ennen satunnaistamista ja ensimmäistä annostusta. Potilaat saavat 15 mg losmapimodia tai lumelääkettä kahdesti päivässä kahtena 7,5 mg:n tablettina annosta kohti suun kautta: yhteensä 4 pilleriä tai 30 mg päivässä 14 peräkkäisenä päivänä. Kaikki ensimmäisen hoitoviikon opintokäynnit odotetaan tapahtuvan laitoshoidossa, kun taas myöhemmät käynnit tehdään avohoidossa.
Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on arvioida losmapimoditablettien tehoa lumelääkkeeseen verrattuna COVID-19:n hoidossa, kun niitä annetaan samanaikaisesti paikallisen hoitostandardin kanssa. Toissijaisia päätepisteitä ovat losmapimodin vaikutuksen arviointi lumelääkkeeseen verrattuna kliinisiin tuloksiin, kliiniseen tilaan, eloonjäämiseen, turvallisuuteen ja siedettävyyteen sekä SARS-CoV-2-infektiotasojen muutosten karakterisointi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 3
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
ES
-
Vitória, ES, Brasilia, 29043260
- Hospital Universitario Cassiano Antonio de Moraes-HUCAM/Hospital das Clinicas
-
-
MG
-
Belo Horizonte, MG, Brasilia, 30150221
- Santa Casa de Misericordia de Belo Horizonte
-
-
SC
-
Porto Alegre, SC, Brasilia, 90035-075
- Irmandade de Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre
-
-
SP
-
San Paolo, SP, Brasilia, 04550-000
- Hospital Santa Paula
-
-
-
-
JC
-
Guadalajara, JC, Meksiko, 44340
- Nuevo Hospital Civil de Guadalajara
-
-
Jalisco
-
Guadalajara, Jalisco, Meksiko, 44280
- Hospital Civil Fray Antonio Alcalde
-
-
Morelos
-
Cuernavaca, Morelos, Meksiko, 662284
- JM Research Cuernavaca
-
-
Sinaloa
-
Culiacán, Sinaloa, Meksiko, 80230
- Centro para el Desarrollo de la Medicina y de Asistencia Médica Especializada, S.C.
-
-
-
-
AR
-
Arequipa, AR, Peru, 04001
- Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo - EsSalud Arequipa
-
-
-
-
California
-
Irvine, California, Yhdysvallat, 92697
- University of California Irvine - Irvine Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33136
- University of Miami
-
Tampa, Florida, Yhdysvallat, 33606
- University of South Florida
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- University of Texas Health Science Center at Houston
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77030
- Memorial Hermann Hospital South West
-
Houston, Texas, Yhdysvallat, 77091
- United Medical Memorial Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Pystyy ja haluaa antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen
- Halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia opiskelumenettelyjä
- Ikä ≥ 50 vuotta seulontahetkellä
- Polymeraasiketjureaktiotestillä (PCR) vahvistettu SARS-CoV-2-virustartunta lähtötilanteessa tai ennen sitä
- ≤7 päivää satunnaistamisen hetkeen SARS-CoV-2-viruksen suhteen positiivisen näytteen keräämisestä
- Sairaalahoito peruskäynnin aikana
- ≥90 % happisaturaatio huoneilmassa ja/tai ≥ 94 % happisaturaatio happiannolla nopeudella 2 l/min nenäkanyylilla lähtötilanteen käynnillä
- Röntgenkuvaus (röntgenkuvaus tai tietokonetomografia, paikallisen hoitostandardin mukaan) ja/tai kliininen näyttö COVID-19:n mukaisesta keuhkovauriosta seulonnassa tai lähtötilanteessa, tutkijan arvion mukaan
- Kliininen oireyhtymä, joka vastaa COVID-19:ää seulonnassa, tutkijan arvion mukaan (CDC 2020)
- CRP seulonnassa >15 mg/l (eli >1,5 mg/dl) paikallisissa laboratoriotesteissä
- Suostuu harjoittamaan hyväksyttyä ehkäisymenetelmää
Poissulkemiskriteerit:
- Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä seulonnassa tai lähtötilanteessa
- Seulonnassa tai lähtötilanteessa näyttöä kriittisestä COVID-19-taudista (esim. sydämen vajaatoiminnasta, septisesta sokista) tai vakavasta keuhkovauriosta
- Positiivinen raskaustesti seulonnassa hedelmällisessä iässä oleville naisille
- Imettävä nainen lähtötilanteessa hedelmällisessä iässä oleville naisille Huomautus: Nainen katsotaan kelpoiseksi, joka imettää seulonnassa, jos hän suostuu lopettamaan imetyksen tutkimuksen ajaksi plus 14 päivää viimeisen annoksen jälkeen
- ≥5 × normaalin yläraja (ULN) alaniini- tai aspartaattiaminotransferaasien tai kokonaisbilirubiinin osalta > 1,5 × ULN seulonnassa tai tiedossa Child-Pugh-luokan C, hepatiitti B tai C tai HIV-infektio
- Glomerulaarinen suodatusnopeus <30 ml/min/1,73 m2 esittelyssä
- QTcF > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla tai näyttöä sydämen rytmihäiriöstä seulonnassa
- Merkittävä historia tai näyttöä kliinisesti merkittävästä häiriöstä, tilasta, nykyisestä sairaudesta, laittomasta huume- tai muusta riippuvuudesta tai sairaudesta, joka tutkijan mielestä vaarantaisi tutkittavan turvallisuuden tai häiritsisi tutkimuksen arviointia, toimenpiteitä tai loppuunsaattamista
- On hoidettu immunomodulaattoreilla tai immunosuppressiivisilla aineilla, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interleukiini (IL)-6:n estäjät, tuumorinekroositekijän (TNF) estäjät, anti-IL-1-aineet ja Janus-kinaasin estäjät, 5 puoliintumisajan tai 30 päivän sisällä , sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen satunnaistamista tai suunnittele saavansa näitä aineita milloin tahansa tutkimusjakson aikana
- Hoito hydroksiklorokiinilla/klorokiinilla viimeisten 30 päivän aikana tai aiot saada näitä aineita osana kliinisiä tutkimustutkimuksia tai SOC:tä milloin tahansa tutkimusjakson aikana
- Viimeaikainen (30 päivän sisällä) tai nykyinen osallistuminen muihin COVID-19-terapeuttisiin tutkimuksiin tai laajennettuihin ohjelmiin
- Aiempi tai nykyinen osallistuminen COVID-19-rokotekokeisiin
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Nelinkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Losmapimod
COVID-19-potilaat, joilla on PCR-vahvistus, saavat losmapimodia 15 mg kahdesti vuorokaudessa kahtena 7,5 mg:n tablettina annosta kohti suun kautta; yhteensä 4 pilleriä tai 30 mg päivässä 14 päivän ajan.
|
Losmapimodia annetaan ruoan kanssa mahdollisuuksien mukaan.
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
COVID-19-potilaat, joilla on PCR-vahvistus, saavat lumelääkettä kahdesti päivässä kahtena tablettina annosta kohti suun kautta; yhteensä 4 tablettia päivässä 14 päivän ajan.
|
Plaseboa annetaan ruoan kanssa, jos mahdollista.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien prosenttiosuus, jotka etenivät kuolemaan tai hengitysvajeeseen päivään 28 mennessä
Aikaikkuna: Päivään 28 asti
|
Hengitysvajaus määriteltiin joko mekaanisen ventilaation tarpeeksi (invasiivinen tai ei-invasiivinen) tai korkeavirtaushappi (määritelty yli 15 litraa minuutissa [LPM] happivirtauksella happisaturaation pitämiseksi välillä 90 % - 95 %). vähintään 48 tuntia, milloin tahansa tutkimuksen aikana.
Sovitettua logistista regressiomallia käytettiin vastausprosentin ennustamiseen jokaiselle tutkimukseen osallistuneelle, joka oli saanut hoitoa tai kontrollitoimenpiteen.
Losmapimodin tehoa arvioitiin kriittisen taudin etenemisen perusteella osoituksena kuolleisuudesta tai hengitysvajauksen kehittymisestä päivään 28 mennessä.
Prosenttiosuus osallistujista, jotka etenivät kuolemaan tai hengitysvajaukseen päivään 28 mennessä, on esitetty.
|
Päivään 28 asti
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kliinisen tilan muutos lähtötilanteesta päivinä 7 ja 14 Arvioitu Maailman terveysjärjestön (WHO) 9-pisteen asteikolla
Aikaikkuna: Lähtötilanne sekä päivänä 7 ja päivänä 14
|
Kliinisen tilan muutosta lähtötilanteen ja päivien 7 ja 14 välillä mallinnettiin käyttämällä ordinaalisia logistisia regressiomalleja, jotka mukautettiin kerrostustekijöihin, sukupuoleen ja C-reaktiiviseen proteiiniin (CRP).
WHO:n 9-pisteinen järjestysasteikko sisälsi pisteytysalueet: 0: Ei kliinisiä todisteita taudista, 1: Kotiin sairaalasta ja ilman rajoituksia, 2: Kotiin sairaalasta, mutta toimintarajoituksia, 3: Sairaalahoidossa, mutta ei tarvitse happea hoito, 4: Happihoito, mutta ei vaadi suurvirtausta tai ei-invasiivista ventilaatiota, 5: Noninvasiivinen ventilaatio tai korkeavirtaushappihoito, 6: Intubaatio ja mekaaninen ventilaatio, 7: Hengitys ja lisäelinten tuki ja 8: Kuolema.
Korkeammat pisteet osoittivat huonompaa kliinistä tilaa.
Lähtötaso määriteltiin viimeiseksi mittaukseksi ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
Muutos lähtötasosta laskettiin vähentämällä perusarvo annoksen jälkeisestä käynnin arvosta.
|
Lähtötilanne sekä päivänä 7 ja päivänä 14
|
|
Opintopäivien kokonaismäärä ilman happilisää
Aikaikkuna: Päivään 28 asti
|
Poisson-regressiomallia tai negatiivista binomimallia käytettiin arvioimaan suhdetta hoitoon, mukauttamalla kerrostustekijöitä, sukupuolta, lähtötason CRP:tä ja tutkimuspäivien lukumäärää (soveltuvin osin).
Tutkimuspäivien kokonaismäärä ilman happilisää on esitetty.
|
Päivään 28 asti
|
|
Niiden osallistujien prosenttiosuus, jotka raportoivat kaikesta kuolleisuudesta päivänä 28
Aikaikkuna: Päivänä 28
|
Kuolleista ilmoittaneiden osallistujien prosenttiosuus on esitetty.
|
Päivänä 28
|
|
Elävien opiskelupäivien määrä
Aikaikkuna: Päivään 28 asti
|
Poisson-regressiomallia tai negatiivista binomimallia käytettiin arvioimaan suhdetta hoitoon, mukauttamalla kerrostustekijöitä, sukupuolta, lähtötason CRP:tä ja tutkimuspäivien lukumäärää (soveltuvin osin).
Elävien opiskelupäivien lukumäärä on esitetty.
|
Päivään 28 asti
|
|
Ei-vakavista haittatapahtumista (AE) ja vakavista haittatapahtumista (SAE) raportoivien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Päivään 28 asti
|
AE on mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma kliinisen tutkimuksen osallistujassa, joka liittyy ajallisesti tutkimustoimenpiteen käyttöön riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän tutkimusinterventioon vai ei.
SAE on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai olemassa olevan sairaalahoidon pidentämistä, johtaa pysyvään vammaisuuteen/työkyvyttömyyteen, on synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio tai mikä tahansa muu tilanne. lääketieteellinen tai tieteellinen arviointi.
Osallistujien lukumäärä, joilla on ei-vakavia haittavaikutuksia ja vakavia haittavaikutuksia, on esitetty.
|
Päivään 28 asti
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutokset C-reaktiivisessa proteiinissa
Aikaikkuna: Päivät 1, 4, 7 ja 14
|
Muutos lähtötasosta C-reaktiivisen proteiinin (CRP), joka on SARS-CoV-2-virusinfektion systeemisen tulehdusvasteen biomarkkeri, tasoissa arvioidaan seerumissa immunoturbidimetrisellä määrityksellä.
|
Päivät 1, 4, 7 ja 14
|
|
Muutokset sytokiinien tasoissa
Aikaikkuna: Päivät 1, 4, 7 ja 14
|
Muutos sytokiinien tasoissa (IFNy, IL-2, IL-10 normalisoidussa proteiiniekspressiossa (NPX)) vasteena SARS-CoV-2-virukselle seerumissa arvioidaan käyttämällä Olink-immunomäärityspaneelia.
|
Päivät 1, 4, 7 ja 14
|
|
Kemokiinien tason muutokset
Aikaikkuna: Päivät 1, 4, 7 ja 14
|
Muutos kemokiinien tasoissa (CXCL10, CXCL9 normalisoidussa proteiiniekspressiossa (NPX)) vasteena seerumin SARS-CoV-2-virukselle arvioidaan käyttämällä Olink-immunomäärityspaneelia.
|
Päivät 1, 4, 7 ja 14
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: John Ziegler, MD, FASA, Fulcrum Therapeutics
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Grimes JM, Grimes KV. p38 MAPK inhibition: A promising therapeutic approach for COVID-19. J Mol Cell Cardiol. 2020 Jul;144:63-65. doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.05.007. Epub 2020 May 16.
- Jimenez-Guardeno JM, Nieto-Torres JL, DeDiego ML, Regla-Nava JA, Fernandez-Delgado R, Castano-Rodriguez C, Enjuanes L. The PDZ-binding motif of severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein is a determinant of viral pathogenesis. PLoS Pathog. 2014 Aug 14;10(8):e1004320. doi: 10.1371/journal.ppat.1004320. eCollection 2014 Aug.
- Vukmanovic-Stejic M, Chambers ES, Suarez-Farinas M, Sandhu D, Fuentes-Duculan J, Patel N, Agius E, Lacy KE, Turner CT, Larbi A, Birault V, Noursadeghi M, Mabbott NA, Rustin MHA, Krueger JG, Akbar AN. Enhancement of cutaneous immunity during aging by blocking p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase-induced inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):844-856. doi: 10.1016/j.jaci.2017.10.032. Epub 2017 Nov 17.
- Watz H, Barnacle H, Hartley BF, Chan R. Efficacy and safety of the p38 MAPK inhibitor losmapimod for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 Jan;2(1):63-72. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70200-5. Epub 2013 Dec 5.
- World Health Organization (WHO). WHO R&D blueprint novel coronavirus COVID-19 therapeutic trial synopsis. Draft Feb 18, 2020.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- FIS-001-2020
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .