Losmapimod Sikkerhet og effekt i COVID-19 (LOSVID)
En fase 3, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av sikkerheten og effekten av Losmapimod hos voksne personer med COVID-19 (LOSVID STUDY)
Den terapeutiske hypotesen for bruk av losmapimod ved COVID-19 sykdom er at økt dødelighet og alvorlig sykdom er forårsaket av p38 mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)-mediert overdreven akutt inflammatorisk respons som følge av SARS-CoV-2-infeksjon.
Studiesponsoren antar at tidlig initiering av p38α/β-hemmerbehandling hos pasienter innlagt på sykehus med moderat COVID-19 som har økt risiko for dårlig prognose basert på høyere alder og forhøyet systemisk betennelse vil redusere klinisk forverring inkludert progresjon til respirasjonssvikt og død .
For å adressere denne hypotesen, gjennomfører Fulcrum Therapeutics en fase 3, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som vil evaluere sikkerheten og effekten av losmapimod versus placebo hos personer 50 og eldre som er innlagt på sykehus med moderat COVID-19 sykdom .
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Den terapeutiske hypotesen for bruk av losmapimod ved COVID-19 sykdom er at økt alvorlighetsgrad av sykdommen og påfølgende økt dødelighet er forårsaket av p38 mitogenaktivert proteinkinase (MAPK)-mediert overdreven akutt inflammatorisk respons som følge av SARS-CoV-2-infeksjon.
Det forventes at tidlig oppstart av p38α/β-hemmerbehandling hos pasienter med moderat COVID-19 vil forhindre ytterligere klinisk forverring og redusere behovet for både økt respirasjonsstøtte og dødelighet. Dette er hovedhypotesen for denne studien.
For å møte denne hypotesen, gjennomfører Fulcrum Therapeutics en fase 3, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som vil evaluere sikkerheten og effekten av losmapimod versus placebo hos personer med COVID-19 sykdom.
Losmapimod er for tiden i fase 2 kliniske studier for behandling av facioscapulohumeral dystrofi (FSHD) og har tidligere blitt administrert til mer enn 3600 voksne friske frivillige og forsøkspersoner inkludert deltakere i en stor fase 3 studie som så på kliniske resultater og sikkerhet etter store kardiovaskulære hendelser .
Pasienter vil delta i denne studien i omtrent 34 dager. Total behandlingsvarighet vil være 14 dager. Forsøkspersonene vil bli evaluert i løpet av en 3-dagers førbehandlingsperiode (screening og baseline-besøk) for å etablere vurderinger og kvalifisering før behandling. Pasienter vil deretter randomiseres til behandling med losmapimod eller placebo i 14 dager og vurderes hyppig for endringer fra forbehandling i ulike kliniske utfallsvurderinger. Pasienter må ha en bekreftet diagnose av COVID-19 ved viral PCR før randomisering og første dosering. Pasienter vil få 15 mg losmapimod, eller placebo to ganger daglig gitt som to 7,5 mg tabletter per dose gjennom munnen: totalt 4 piller eller 30 mg daglig i 14 påfølgende dager. Alle studiebesøk i løpet av den første uken av behandlingen forventes å bli utført i poliklinisk setting, mens senere besøk forventes å bli utført som poliklinisk.
Det primære endepunktet for studien er å vurdere effekten av losmapimod-tabletter sammenlignet med placebo for behandling av COVID-19 når de administreres samtidig med den lokale standarden for behandling. Sekundære endepunkter inkluderer evaluering av effekten av losmapimod sammenlignet med placebo på kliniske utfall, klinisk status, effekt på overlevelse, sikkerhet og tolerabilitet og for å karakterisere endringer i nivåene av SARS-CoV-2-infeksjon.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 3
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
ES
-
Vitória, ES, Brasil, 29043260
- Hospital Universitario Cassiano Antonio de Moraes-HUCAM/Hospital das Clinicas
-
-
MG
-
Belo Horizonte, MG, Brasil, 30150221
- Santa Casa de Misericordia de Belo Horizonte
-
-
SC
-
Porto Alegre, SC, Brasil, 90035-075
- Irmandade de Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre
-
-
SP
-
San Paolo, SP, Brasil, 04550-000
- Hospital Santa Paula
-
-
-
-
California
-
Irvine, California, Forente stater, 92697
- University of California Irvine - Irvine Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Forente stater, 33136
- University of Miami
-
Tampa, Florida, Forente stater, 33606
- University of South Florida
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- University of Texas Health Science Center at Houston
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- Memorial Hermann Hospital South West
-
Houston, Texas, Forente stater, 77091
- United Medical Memorial Hospital
-
-
-
-
JC
-
Guadalajara, JC, Mexico, 44340
- Nuevo Hospital Civil de Guadalajara
-
-
Jalisco
-
Guadalajara, Jalisco, Mexico, 44280
- Hospital Civil Fray Antonio Alcalde
-
-
Morelos
-
Cuernavaca, Morelos, Mexico, 662284
- JM Research Cuernavaca
-
-
Sinaloa
-
Culiacán, Sinaloa, Mexico, 80230
- Centro para el Desarrollo de la Medicina y de Asistencia Médica Especializada, S.C.
-
-
-
-
AR
-
Arequipa, AR, Peru, 04001
- Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo - EsSalud Arequipa
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke
- Villig og i stand til å følge alle studieprosedyrer
- Alder ≥50 år på tidspunktet for screening
- Bekreftet infeksjon med SARS-CoV-2-virus ved eller før baseline-besøket ved hjelp av polymerasekjedereaksjon (PCR)-testing
- ≤7 dager til tidspunktet for randomisering fra tidspunktet for innsamling av prøven som testet positivt for SARS-CoV-2-viruset
- Sykehusinnleggelse på tidspunktet for baseline-besøket
- ≥90 % oksygenmetning på romluft og/eller ≥94 % oksygenmetning ved oksygentilførsel ved 2 l/min ved nesekanyle ved baseline-besøket
- Radiografisk (røntgen- eller datatomografisk skanning, i henhold til lokal behandlingsstandard) og/eller kliniske bevis på lungepåvirkning i samsvar med COVID-19 ved screening eller baseline, i henhold til etterforskerens vurdering
- Klinisk syndrom forenlig med COVID-19 ved screening, ifølge etterforskerens vurdering (CDC 2020)
- CRP ved screening >15 mg/L (dvs. >1,5 mg/dL) på lokal laboratorietesting
- Godtar å praktisere en godkjent prevensjonsmetode
Ekskluderingskriterier:
- Manglende evne til å ta orale medisiner ved screening eller baseline-besøk
- Bevis ved screening eller baseline av kritisk COVID-19-sykdom (f.eks. hjertesvikt, septisk sjokk) eller alvorlig lungepåvirkning)
- Positiv graviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder
- Ammende kvinne ved baseline for kvinner i fertil alder Merk: En kvinne som ammer ved screening vil bli ansett som kvalifisert hvis hun samtykker i å avbryte ammingen i løpet av forsøket pluss 14 dager etter siste dose
- ≥5 × øvre normalgrense (ULN) for alanin- eller aspartataminotransferaser eller total bilirubin >1,5 × ULN ved screening eller kjent historie med Child-Pugh klasse C, hepatitt B eller C, eller HIV-infeksjon
- Glomerulær filtreringshastighet <30 ml/min/1,73 m2 ved visning
- QTcF >450 msek for menn eller >470 msek for kvinner eller tegn på hjerterytmeforstyrrelser ved screening
- Betydelig historie eller bevis på klinisk signifikant lidelse, tilstand, nåværende sykdom, ulovlig narkotika eller annen avhengighet, eller sykdom som, etter etterforskerens oppfatning, ville utgjøre en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen
- Har blitt behandlet med immunmodulatorer eller immundempende midler, inkludert, men ikke begrenset til, interleukin (IL)-6-hemmere, tumornekrosefaktor (TNF)-hemmere, anti-IL-1-midler og Janus-kinasehemmere, innen 5 halveringstider eller 30 dager , avhengig av hva som er lengst, før randomisering, eller planlegger å motta disse midlene når som helst i løpet av studieperioden
- Behandling med hydroksyklorokin/klorokin de siste 30 dagene eller planlegger å motta disse midlene som en del av kliniske forsøk eller SOC når som helst i løpet av studieperioden
- Nylig (innen 30 dager) eller nåværende deltakelse i andre covid-19 terapeutiske studier eller programmer for utvidet tilgang
- Tidligere eller nåværende deltakelse i covid-19-vaksineforsøk
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Losmapimod
COVID-19-pasienter med PCR-bekreftelse vil få Losmapimod 15 mg to ganger daglig gitt som to 7,5 mg tabletter per dose gjennom munnen; for totalt 4 piller eller 30 mg daglig i 14 dager.
|
Losmapimod vil bli administrert sammen med mat når det er mulig.
|
|
Placebo komparator: Placebo
COVID-19-pasienter med PCR-bekreftelse vil få placebo to ganger daglig gitt som to tabletter per dose gjennom munnen; for totalt 4 tabletter daglig i 14 dager.
|
Placebo vil bli administrert sammen med mat når det er mulig.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prosentandel av deltakere som utviklet seg til død eller respirasjonssvikt innen dag 28
Tidsramme: Frem til dag 28
|
Respirasjonssvikt ble definert som enten behov for mekanisk ventilasjon (invasiv eller ikke-invasiv) eller høystrøms oksygen (definert av mer enn 15 liter per minutt [LPM] strøm av oksygen for å opprettholde oksygenmetning mellom 90 % og 95 %), vedvarende for minst 48 timer, når som helst i løpet av studiet.
Den tilpassede logistiske regresjonsmodellen ble brukt til å forutsi responsraten for hver deltaker i studien som hadde mottatt behandlingen eller kontrollintervensjonen.
Effekten av Losmapimod ble vurdert ved utvikling av progresjon til kritisk sykdom som tegn på dødelighet eller utvikling av respirasjonssvikt innen dag 28.
Prosentandelen av deltakerne som utviklet seg til død eller respirasjonssvikt innen dag 28 er presentert.
|
Frem til dag 28
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring fra baseline i klinisk status på dag 7 og 14 vurdert på 9-punkts World Health Organization (WHO) Ordinal Scale
Tidsramme: Baseline og på dag 7 og dag 14
|
Endring i klinisk status mellom baseline og på dag 7 og 14 ble modellert ved bruk av ordinære logistiske regresjonsmodeller, justering for stratifiseringsfaktorer, kjønn og baseline C-reaktivt protein (CRP).
WHOs 9-punkts ordinære skala inkluderte poengområder som: 0: Ingen kliniske bevis på sykdommen, 1: Utskrevet fra sykehuset og uten noen begrensning, 2: Utskrevet fra sykehuset, men med begrenset aktivitet, 3: Innlagt på sykehus, men ikke oksygenkrevende terapi, 4: Oksygenbehandling, men som ikke krever høy- eller ikke-invasiv ventilasjon, 5: Ikke-invasiv ventilasjon eller høystrøms oksygenbehandling, 6: Intubasjon og mekanisk ventilasjon, 7: Ventilasjon pluss ekstra organstøtte og 8: Død.
Høyere skårer indikerte dårligere klinisk status.
Baseline ble definert som den siste målingen før den første dosen av studiemedikamentet.
Endring fra baseline ble beregnet ved å trekke fra baseline-verdien fra post-dose-besøksverdien.
|
Baseline og på dag 7 og dag 14
|
|
Totalt antall studiedager uten oksygentilskudd
Tidsramme: Frem til dag 28
|
En Poisson-regresjonsmodell eller en negativ binomial modell ble brukt for å vurdere forholdet til behandling, justering for stratifiseringsfaktorer, kjønn, baseline CRP og antall dager på studien (som aktuelt).
Totalt antall studiedager fri for oksygentilskudd er presentert.
|
Frem til dag 28
|
|
Prosentandel av deltakere som rapporterer dødelighet av alle årsaker på dag 28
Tidsramme: På dag 28
|
Andel av deltakerne som rapporterte dødsfall er presentert.
|
På dag 28
|
|
Antall studiedager i live
Tidsramme: Frem til dag 28
|
En Poisson-regresjonsmodell eller en negativ binomial modell ble brukt for å vurdere forholdet til behandling, justering for stratifiseringsfaktorer, kjønn, baseline CRP og antall dager på studien (som aktuelt).
Antall studiedager i live er presentert.
|
Frem til dag 28
|
|
Antall deltakere som rapporterer ikke-alvorlige bivirkninger (AE) og alvorlige bivirkninger (SAE)
Tidsramme: Frem til dag 28
|
En AE er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en klinisk studiedeltaker, midlertidig assosiert med bruken av en studieintervensjon, uansett om den anses å være relatert til studieintervensjonen eller ikke.
En SAE er enhver uheldig medisinsk hendelse som ved enhver dose resulterer i død, er livstruende, krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i vedvarende funksjonshemming/uførhet, er en medfødt anomali/fødselsdefekt eller enhver annen situasjon iht. medisinsk eller vitenskapelig vurdering.
Antall deltakere med ikke-alvorlige AE og SAE er presentert.
|
Frem til dag 28
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i C-reaktivt protein
Tidsramme: Dag 1, 4, 7 og 14
|
Endringen fra baseline i nivåer av C-reaktivt protein (CRP), en biomarkør for systemisk inflammatorisk respons på infeksjon med SARS-CoV-2-viruset, vil bli evaluert i serum ved immunturbidimetrisk analyse.
|
Dag 1, 4, 7 og 14
|
|
Endringer i nivåer av cytokiner
Tidsramme: Dag 1, 4, 7 og 14
|
Endringen fra baseline i nivåene av cytokiner (IFNγ, IL-2, IL-10 i normalisert proteinekspresjon (NPX)) som respons på SARS-CoV-2-viruset i serum vil bli evaluert ved hjelp av Olink immunoassay-panelet.
|
Dag 1, 4, 7 og 14
|
|
Endringer i nivåer av kjemokiner
Tidsramme: Dag 1, 4, 7 og 14
|
Endringen fra baseline i nivåene av kjemokiner (CXCL10, CXCL9 i normalisert proteinekspresjon (NPX)) som respons på SARS-CoV-2-viruset i serum vil bli evaluert ved hjelp av Olink immunoassay-panelet.
|
Dag 1, 4, 7 og 14
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: John Ziegler, MD, FASA, Fulcrum Therapeutics
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Grimes JM, Grimes KV. p38 MAPK inhibition: A promising therapeutic approach for COVID-19. J Mol Cell Cardiol. 2020 Jul;144:63-65. doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.05.007. Epub 2020 May 16.
- Jimenez-Guardeno JM, Nieto-Torres JL, DeDiego ML, Regla-Nava JA, Fernandez-Delgado R, Castano-Rodriguez C, Enjuanes L. The PDZ-binding motif of severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein is a determinant of viral pathogenesis. PLoS Pathog. 2014 Aug 14;10(8):e1004320. doi: 10.1371/journal.ppat.1004320. eCollection 2014 Aug.
- Vukmanovic-Stejic M, Chambers ES, Suarez-Farinas M, Sandhu D, Fuentes-Duculan J, Patel N, Agius E, Lacy KE, Turner CT, Larbi A, Birault V, Noursadeghi M, Mabbott NA, Rustin MHA, Krueger JG, Akbar AN. Enhancement of cutaneous immunity during aging by blocking p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase-induced inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):844-856. doi: 10.1016/j.jaci.2017.10.032. Epub 2017 Nov 17.
- Watz H, Barnacle H, Hartley BF, Chan R. Efficacy and safety of the p38 MAPK inhibitor losmapimod for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 Jan;2(1):63-72. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70200-5. Epub 2013 Dec 5.
- World Health Organization (WHO). WHO R&D blueprint novel coronavirus COVID-19 therapeutic trial synopsis. Draft Feb 18, 2020.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- FIS-001-2020
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .