Losmapimod Segurança e eficácia no COVID-19 (LOSVID)
Um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo da segurança e eficácia do losmapimod em adultos com COVID-19 (LOSVID STUDY)
A hipótese terapêutica para o uso de losmapimod na doença de COVID-19 é que o aumento da mortalidade e a doença grave são causados pela resposta inflamatória aguda exagerada mediada pela proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK) resultante da infecção por SARS-CoV-2.
O patrocinador do estudo levanta a hipótese de que o início precoce da terapia com inibidores de p38α/β em pacientes hospitalizados com COVID-19 moderado que apresentam risco aumentado de mau prognóstico com base na idade avançada e inflamação sistêmica elevada reduzirá a deterioração clínica, incluindo progressão para insuficiência respiratória e morte .
Para abordar essa hipótese, a Fulcrum Therapeutics está realizando um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliará a segurança e a eficácia do losmapimod versus placebo em indivíduos com 50 anos ou mais hospitalizados com doença moderada de COVID-19. .
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A hipótese terapêutica para o uso de losmapimod na doença de COVID-19 é que o aumento da gravidade da doença e consequente aumento da mortalidade é causado pela resposta inflamatória aguda exagerada mediada pela proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAPK) resultante da infecção por SARS-CoV-2.
Prevê-se que o início precoce da terapia com inibidores de p38α/β em pacientes com COVID-19 moderado evitará maior deterioração clínica e reduzirá a necessidade de suporte respiratório aumentado, bem como a mortalidade. Esta é a principal hipótese para este estudo.
Para abordar essa hipótese, a Fulcrum Therapeutics está conduzindo um estudo de Fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, que avaliará a segurança e a eficácia do losmapimod versus placebo em indivíduos com doença de COVID-19.
Losmapimod está atualmente em ensaios clínicos de Fase 2 para o tratamento da distrofia facioescapuloumeral (FSHD) e já foi administrado a mais de 3.600 voluntários e indivíduos adultos saudáveis, incluindo participantes de um grande estudo de Fase 3 que analisou os resultados clínicos e a segurança após grandes eventos cardiovasculares .
Os pacientes participarão deste estudo por aproximadamente 34 dias. A duração total do tratamento será de 14 dias. Os indivíduos serão avaliados durante um período de pré-tratamento de 3 dias (triagem e visitas de linha de base) para estabelecer avaliações de linha de base pré-tratamento e elegibilidade. Os indivíduos serão então randomizados para tratamento com losmapimod ou placebo por 14 dias e avaliados frequentemente quanto a mudanças desde o pré-tratamento em várias avaliações de resultados clínicos. Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado de COVID-19 por PCR viral antes da randomização e da primeira dosagem. Os pacientes receberão 15 mg de losmapimod ou placebo duas vezes ao dia administrados em dois comprimidos de 7,5 mg por dose por via oral: para um total de 4 comprimidos ou 30 mg por dia durante 14 dias consecutivos. Prevê-se que todas as visitas do estudo durante a primeira semana de tratamento sejam realizadas em regime de internação, enquanto as visitas posteriores devem ser realizadas como paciente ambulatorial.
O endpoint primário do estudo é avaliar a eficácia dos comprimidos de losmapimod em comparação com placebo para o tratamento de COVID-19 quando administrado simultaneamente com o padrão local de tratamento. Os endpoints secundários incluem a avaliação do efeito do losmapimod em comparação com o placebo nos resultados clínicos, estado clínico, efeito na sobrevida, segurança e tolerabilidade e para caracterizar mudanças nos níveis de infecção por SARS-CoV-2.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
ES
-
Vitória, ES, Brasil, 29043260
- Hospital Universitario Cassiano Antonio de Moraes-HUCAM/Hospital das Clinicas
-
-
MG
-
Belo Horizonte, MG, Brasil, 30150221
- Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte
-
-
SC
-
Porto Alegre, SC, Brasil, 90035-075
- Irmandade de Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre
-
-
SP
-
San Paolo, SP, Brasil, 04550-000
- Hospital Santa Paula
-
-
-
-
California
-
Irvine, California, Estados Unidos, 92697
- University of California Irvine - Irvine Medical Center
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Estados Unidos, 33136
- University of Miami
-
Tampa, Florida, Estados Unidos, 33606
- University of South Florida
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas Health Science Center at Houston
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Memorial Hermann Hospital South West
-
Houston, Texas, Estados Unidos, 77091
- United Medical Memorial Hospital
-
-
-
-
JC
-
Guadalajara, JC, México, 44340
- Nuevo Hospital Civil de Guadalajara
-
-
Jalisco
-
Guadalajara, Jalisco, México, 44280
- Hospital Civil Fray Antonio Alcalde
-
-
Morelos
-
Cuernavaca, Morelos, México, 662284
- JM Research Cuernavaca
-
-
Sinaloa
-
Culiacán, Sinaloa, México, 80230
- Centro para el Desarrollo de la Medicina y de Asistencia Médica Especializada, S.C.
-
-
-
-
AR
-
Arequipa, AR, Peru, 04001
- Hospital Nacional Carlos Alberto Seguín Escobedo - EsSalud Arequipa
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito
- Disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo
- Idade ≥50 anos no momento da triagem
- Infecção confirmada com o vírus SARS-CoV-2 antes ou na visita inicial por teste de reação em cadeia da polimerase (PCR)
- ≤7 dias para o momento da randomização a partir do momento da coleta da amostra que deu positivo para o vírus SARS-CoV-2
- Hospitalização no momento da visita inicial
- ≥90% de saturação de oxigênio em ar ambiente e/ou ≥94% de saturação de oxigênio na administração de oxigênio a 2 L/min por cânula nasal na consulta inicial
- Radiografia (radiografia ou tomografia computadorizada, de acordo com o padrão de atendimento local) e/ou evidência clínica de envolvimento pulmonar consistente com COVID-19 na triagem ou consulta inicial, de acordo com o julgamento do investigador
- Síndrome clínica consistente com COVID-19 na triagem, de acordo com o julgamento do investigador (CDC 2020)
- PCR na triagem >15 mg/L (ou seja, >1,5 mg/dL) em testes laboratoriais locais
- Concorda em praticar um método aprovado de controle de natalidade
Critério de exclusão:
- Incapacidade de tomar medicação oral na triagem ou visita inicial
- Evidência na triagem ou linha de base de doença crítica de COVID-19 (por exemplo, insuficiência cardíaca, choque séptico) ou envolvimento pulmonar grave)
- Teste de gravidez positivo na triagem para mulheres com potencial para engravidar
- Mulher lactante no início do estudo para mulheres com potencial para engravidar Nota: Uma mulher lactante na triagem será considerada elegível se concordar em descontinuar a amamentação durante o estudo mais 14 dias após a última dose
- ≥5 × limite superior do normal (LSN) para alanina ou aspartato aminotransferases ou bilirrubina total >1,5 × LSN na triagem ou história conhecida de Child-Pugh Classe C, hepatite B ou C ou infecção por HIV
- Taxa de filtração glomerular <30 mL/min/1,73 m2 na triagem
- QTcF >450 mseg para homens ou >470 mseg para mulheres ou evidência de disritmia cardíaca na triagem
- Histórico significativo ou evidência de distúrbio clinicamente significativo, condição, doença atual, drogas ilícitas ou outro vício, ou doença que, na opinião do Investigador, representaria um risco à segurança do sujeito ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo
- Foi tratado com imunomoduladores ou imunossupressores, incluindo, entre outros, inibidores da interleucina (IL)-6, inibidores do fator de necrose tumoral (TNF), agentes anti-IL-1 e inibidores da Janus quinase, em 5 meias-vidas ou 30 dias , o que for mais longo, antes da randomização, ou planeja receber esses agentes a qualquer momento durante o período do estudo
- Tratamento com hidroxicloroquina/cloroquina nos últimos 30 dias ou planeja receber esses agentes como parte de ensaios clínicos investigativos ou SOC a qualquer momento durante o período do estudo
- Participação recente (dentro de 30 dias) ou atual em outros ensaios terapêuticos de COVID-19 ou programas de acesso expandido
- Participação anterior ou atual em testes de vacinas COVID-19
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Losmapimod
Pacientes com COVID-19 com confirmação de PCR receberão Losmapimod 15 mg duas vezes ao dia administrados em dois comprimidos de 7,5 mg por dose por via oral; para um total de 4 comprimidos ou 30 mg por dia durante 14 dias.
|
Losmapimod será administrado com alimentos, quando possível.
|
|
Comparador de Placebo: Placebo
Pacientes com COVID-19 com confirmação de PCR receberão placebo duas vezes ao dia administrados na forma de dois comprimidos por dose por via oral; para um total de 4 comprimidos por dia durante 14 dias.
|
O placebo será administrado com alimentos, quando possível.
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Porcentagem de participantes que evoluíram para morte ou insuficiência respiratória até o dia 28
Prazo: Até o dia 28
|
A insuficiência respiratória foi definida como necessidade de ventilação mecânica (invasiva ou não invasiva) ou alto fluxo de oxigênio (definido por fluxo de oxigênio superior a 15 litros por minuto [LPM] para manter a saturação de oxigênio entre 90% e 95%), sustentada por pelo menos 48 horas, a qualquer momento durante o estudo.
O modelo de regressão logística ajustado foi utilizado para prever a taxa de resposta para cada participante do estudo que recebeu o tratamento ou a intervenção de controle.
A eficácia do Losmapimod foi avaliada pelo desenvolvimento de progressão para doença crítica como evidência de mortalidade ou desenvolvimento de insuficiência respiratória até ao dia 28.
Foi apresentada a porcentagem de participantes que evoluíram para morte ou insuficiência respiratória até o dia 28.
|
Até o dia 28
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Mudança da linha de base no estado clínico nos dias 7 e 14, avaliada na escala ordinal de 9 pontos da Organização Mundial da Saúde (OMS)
Prazo: Linha de base e no Dia 7 e no Dia 14
|
A mudança no estado clínico entre o início do estudo e nos dias 7 e 14 foi modelada usando modelos de regressão logística ordinal, ajustando para fatores de estratificação, sexo e proteína C reativa (PCR) basal.
A escala ordinal de 9 pontos da OMS incluiu faixas de pontuação como: 0: Sem evidência clínica da doença, 1: Alta hospitalar e sem qualquer limitação, 2: Alta hospitalar, mas com limitação de atividades, 3: Hospitalizado, mas sem necessidade de oxigênio terapia, 4: Oxigenoterapia mas sem necessidade de ventilação de alto fluxo ou não invasiva, 5: Ventilação não invasiva ou oxigenoterapia de alto fluxo, 6: Intubação e ventilação mecânica, 7: Ventilação mais suporte adicional de órgãos e 8: Morte.
Pontuações mais altas indicaram pior estado clínico.
A linha de base foi definida como a última medição antes da primeira dose do medicamento do estudo.
A alteração da linha de base foi calculada subtraindo o valor da linha de base do valor da visita pós-dose.
|
Linha de base e no Dia 7 e no Dia 14
|
|
Número total de dias de estudo sem suplementação de oxigênio
Prazo: Até o dia 28
|
Um modelo de regressão de Poisson ou um modelo binomial negativo foi utilizado para avaliar a relação com o tratamento, ajustando para fatores de estratificação, sexo, PCR basal e número de dias de estudo (conforme aplicável).
Foi apresentado o número total de dias de estudo sem suplementação de oxigênio.
|
Até o dia 28
|
|
Porcentagem de participantes que relataram mortalidade por todas as causas no dia 28
Prazo: No dia 28
|
Foi apresentada a porcentagem de participantes que relataram óbito.
|
No dia 28
|
|
Número de dias de estudo vivos
Prazo: Até o dia 28
|
Um modelo de regressão de Poisson ou um modelo binomial negativo foi utilizado para avaliar a relação com o tratamento, ajustando para fatores de estratificação, sexo, PCR basal e número de dias de estudo (conforme aplicável).
O número de dias de estudo vivo foi apresentado.
|
Até o dia 28
|
|
Número de participantes que relataram eventos adversos não graves (EAs) e eventos adversos graves (EAGs)
Prazo: Até o dia 28
|
Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante de um estudo clínico, temporariamente associada ao uso de uma intervenção do estudo, considerada ou não relacionada à intervenção do estudo.
Um SAE é qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose, resulte em morte, seja fatal, exija hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente, resulte em deficiência/incapacidade persistente, seja uma anomalia congênita/defeito congênito ou qualquer outra situação de acordo com julgamento médico ou científico.
Foi apresentado o número de participantes com EAs e EAGs não graves.
|
Até o dia 28
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Alterações na Proteína C-Reativa
Prazo: Dias 1, 4, 7 e 14
|
A alteração da linha de base nos níveis de proteína C reativa (PCR), um biomarcador da resposta inflamatória sistêmica à infecção pelo vírus SARS-CoV-2, será avaliada no soro por ensaio imunoturbidimétrico.
|
Dias 1, 4, 7 e 14
|
|
Mudanças nos Níveis de Citocinas
Prazo: Dias 1, 4, 7 e 14
|
A alteração da linha de base nos níveis de citocinas (IFNγ, IL-2, IL-10 na expressão de proteína normalizada (NPX)) em resposta ao vírus SARS-CoV-2 no soro será avaliada usando o painel de imunoensaio Olink.
|
Dias 1, 4, 7 e 14
|
|
Mudanças nos Níveis de Quimiocinas
Prazo: Dias 1, 4, 7 e 14
|
A alteração da linha de base nos níveis de quimiocinas (CXCL10, CXCL9 na expressão de proteína normalizada (NPX)) em resposta ao vírus SARS-CoV-2 no soro será avaliada usando o painel de imunoensaio Olink.
|
Dias 1, 4, 7 e 14
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: John Ziegler, MD, FASA, Fulcrum Therapeutics
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Grimes JM, Grimes KV. p38 MAPK inhibition: A promising therapeutic approach for COVID-19. J Mol Cell Cardiol. 2020 Jul;144:63-65. doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.05.007. Epub 2020 May 16.
- Jimenez-Guardeno JM, Nieto-Torres JL, DeDiego ML, Regla-Nava JA, Fernandez-Delgado R, Castano-Rodriguez C, Enjuanes L. The PDZ-binding motif of severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein is a determinant of viral pathogenesis. PLoS Pathog. 2014 Aug 14;10(8):e1004320. doi: 10.1371/journal.ppat.1004320. eCollection 2014 Aug.
- Vukmanovic-Stejic M, Chambers ES, Suarez-Farinas M, Sandhu D, Fuentes-Duculan J, Patel N, Agius E, Lacy KE, Turner CT, Larbi A, Birault V, Noursadeghi M, Mabbott NA, Rustin MHA, Krueger JG, Akbar AN. Enhancement of cutaneous immunity during aging by blocking p38 mitogen-activated protein (MAP) kinase-induced inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):844-856. doi: 10.1016/j.jaci.2017.10.032. Epub 2017 Nov 17.
- Watz H, Barnacle H, Hartley BF, Chan R. Efficacy and safety of the p38 MAPK inhibitor losmapimod for patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2014 Jan;2(1):63-72. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70200-5. Epub 2013 Dec 5.
- World Health Organization (WHO). WHO R&D blueprint novel coronavirus COVID-19 therapeutic trial synopsis. Draft Feb 18, 2020.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- FIS-001-2020
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .