ENCOrafenibi Binimetinibin kanssa bRAF NSCLC:ssä (ENCO-BRAF)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavien on oltava allekirjoittaneet ja päivätty IRB/IEC:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumuslomake säädösten ja instituutioiden ohjeiden mukaisesti. Tämä on hankittava ennen sellaisten protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, jotka eivät ole osa normaalia hoitoa.

   Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua ja laboratoriotutkimuksia.

2. Mies tai nainen vähintään 18-vuotias.
3. Histologisesti vahvistettu diagnoosi NSCLC, joka on tällä hetkellä vaihe IV (M1a, M1b tai M1c AJCC 8. painos).
4. ECOG-suorituskykytila ​​0-1.
5. Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.
6. BRAFV600E-mutaation esiintyminen keuhkosyöpäkudoksessa paikallisella laboratoriomäärityksellä määritettynä.

7. Tutkijan on ennen rekisteröintiä vahvistettava, että potilaalla on käytettävissä riittävästi kasvainkudosta BRAFV600E-mutaatiostatuksen määrittämiseksi keskuslaboratoriossa vahvistusta varten.

   Huomautus: Kasvainkudos, joka on kerätty sen jälkeen, kun potilaalla on diagnosoitu metastaattinen sairaus, on edullinen.

   Kasvainkudosnäyte ei saa olla aiemmin säteilytetyistä paikoista. Kasvainnäytteen on oltava yksi lohko tai 10–15 värjäämätöntä objektilasia analysoitavaa kudosta ja yksi H&E-objekti.

8. Potilaat i) (KOHORTTI A), jotka eivät ole joko aiemmin saaneet hoitoa (esim. eivät saa aikaisempaa systeemistä hoitoa edenneen/metastaattisen taudin vuoksi), ii) (KOHORTTI B), jotka ovat etenemässä saatuaan 1) ensilinjan platinapohjaista kemoterapiaa TAI 2) ensilinjan hoito anti-PD-1/L-1-estäjillä annettuna yksinään tai yhdistelmänä platinapohjaisen kemoterapian kanssa tai yhdessä immunoterapian (esim. ipilimumabin) kanssa platinapohjaisen kemoterapian kanssa tai ilman sitä.

   Huomautus: Vaihtoehtoiset kemoterapia-ohjelmat ovat hyväksyttäviä, jos potilas ei sietänyt platinaa tai ei ollut kelvollinen.

   Potilaat, joilla on varhaisen vaiheen sairaus (esim. vaiheet I–III), joille on tehty kemoterapiaa seurannut leikkaus (esim. hoito adjuvanttihoitona) ja joilla on uusia vaurioita tai todisteita taudin uusiutumisesta (esim. metastaattinen sairaus) 12 kuukauden sisällä kemoterapian loppuun saattamisesta, katsottaisiin saaneen ensilinjan hoitoa.

   Ylläpitohoitoa, joka annetaan ensilinjan hoidon jälkeen metastaattisissa olosuhteissa, ei pidetä erillisenä hoito-ohjelmana, mikäli ei ole dokumentoitu sairauden etenemistä ensilinjan hoidon päättymisen ja ylläpitohoidon aloittamisen välillä.

9. Mitattavissa olevan sairauden esiintyminen RECIST v1.1:n perusteella.

10. Riittävä luuytimen toiminta, jolle on tunnusomaista seulonnassa:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/L; ii) Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l; iii) Hemoglobiini ≥ 8,5 g/dl (verensiirron kanssa tai ilman).

11. Riittävä maksan ja munuaisten toiminta, jolle on tunnusomaista seulonnassa seuraavat seikat:

    i) kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN ja < 2 mg/dl; TAI kokonaisbilirubiini > 1,5 × ULN ja epäsuora bilirubiini < 1,5 × ULN; ii) ALT ja AST ≤ 2,5 × ULN tai ≤ 5 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa; iii) seerumin kreatiniini < 1,5 × ULN; tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan; tai arvioitu glomerulussuodatusnopeus > 50 ml/min/1,73 m2.

12. Naispotilailla, jotka voivat tulla raskaaksi liitteen 1 mukaisesti, on oltava negatiivinen seerumin β HCG -testitulos.
13. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, kuten liitteessä 1 on kuvattu, ja että he eivät luovuta munasoluja seulonnasta ennen kuin 30 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
14. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita tai hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä, kuten liitteessä 1 kuvataan, ja olla luovuttamatta siittiöitä seulonnasta ennen kuin 90 päivää viimeisen enkorafenibi- ja binimetinibiannoksen jälkeen.
15. Kansallisen sairausvakuutuksen piirissä oleva potilas

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on nonsquamous karsinooma, joilla on dokumentaatiota jostakin seuraavista: EGFR-mutaatio, ALK-fuusio onkogeeni tai ROS1-uudelleenjärjestely.
2. Aiempi hoito millä tahansa muulla BRAF-estäjillä (esim. dabrafenibillä, vemurafenibillä…) tai millä tahansa muulla MEK-estäjillä (esim. trametinibi, kobimetinibi…) ennen seulontaa ja rekisteröintiä.

4. Potilaat, jotka ovat saaneet useamman kuin yhden aiemman systeemisen hoidon edenneessä/metastaattisessa tilanteessa kohortissa B.

Huomautus: Yleensä etenemistapahtuman erottamien hoitojen katsotaan edustavan toista hoitolinjaa.

Kaikki terapeuttiset interventiot, mukaan lukien systeeminen hoito, leikkaus, joka on samanaikaisesti systeemisen hoidon kanssa tai sitä seuraa, systeemisen hoidon kanssa samanaikainen sädehoito tai stereotaktinen säde/radiokirurgia, joka aloitetaan tai lisätään olemassa olevaan oligometastaattisen sairauden hoitoon, katsotaan uudeksi hoitolinjaksi.

Palliatiivinen säteily yksinäisille vaurioille on sallittua, eikä sitä pidetä uutena hoitomuotona.

Leikkaus/sädekirurgia keskushermoston etäpesäkkeiden vuoksi on sallittua, eikä sitä pidetä hoitolinjana niin kauan kuin leikkausta/sädekirurgiaa ei ole annettu systeemisellä hoidolla (neoadjuvantti tai adjuvantti).

Leikkausta, jota seuraa kemoterapia metastaattisissa olosuhteissa, pidetään hoitolinjana.

5. Syöpähoitojen tai tutkimuslääkkeiden vastaanotto seuraavin väliajoin ennen tutkimushoidon ensimmäistä antoa: i) ≤14 päivää kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai antineoplastista biologista hoitoa (esim. erlotinibi, krisotinibi, bevasitsumabi jne.).

ii) ≤14 päivää tai 5 puoliintumisaikaa (vähintään 14 päivää) tutkimusaineille tai laitteille. Pitkät puoliintumisajat (esim. > 5 päivää) tutkittavien lääkeaineiden rekisteröinti ennen viidettä puoliintumisaikaa edellyttää sponsorin hyväksyntää.

iii) Palliatiivisen sädehoidon on oltava valmis 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

6. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (esim. sairaalahoito aluepuudutuksessa tai yleisanestesiassa) ≤ 6 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.

7. Kohortti B: Potilas ei ole toipunut tasolle ≤ 1 aiemman hoidon toksisista vaikutuksista ja/tai aikaisemman kirurgisen toimenpiteen komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.

Huomautus: Poikkeuksia ovat vakaat krooniset sairaudet (≤ aste 2), joiden ei odoteta paranevan (esim. neuropatia, lihaskipu, hiustenlähtö ja aikaisempaan hoitoon liittyvät endokrinopatiat).

8. Kielletyn lääkkeen (mukaan lukien kasviperäiset lääkkeet, lisäravinteet tai ruoat) nykyinen käyttö tai kielletyn lääkkeen käyttö ≤ 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista.

9. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta annetun tutkimushoidon imeytymistä (esim. hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).

10. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista: i) Aiempi akuutti sydäninfarkti, akuutti sepelvaltimooireyhtymä (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) ≤ 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista tutkimus hoito; ii) Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa (New York Heart Association Grade ≥2); iii) LVEF < 50 % MUGA:lla tai ECHO:lla määritettynä; iv) Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi systoliseksi verenpaineeksi ≥150 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥100 mmHg optimaalisesta hoidosta huolimatta; v) Kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä (mukaan lukien hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia) aiemmin tai esiintyminen; vi) Lähtötason QTcF-aika ≥ 480 ms tai anamneesissa pitkittynyt QT-oireyhtymä. 11. Anamneesissa tromboembolisia tai aivoverisuonitapahtumia ≤12 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Esimerkkejä ovat ohimenevät iskeemiset kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, hemodynaamisesti merkittävät (ts. massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia. Huomautus: Potilaat, joilla on joko syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan he saavat vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 4 viikon ajan. Huomautus: Potilaita, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyviä tromboembolisia tapahtumia, voidaan ottaa mukaan.

12. Aiemmat tai nykyiset todisteet RVO:sta (verkkokalvon laskimotukos) tai tämänhetkiset RVO:n riskitekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatiosyndrooma historiassa); verkkokalvon rappeuttava sairaus historiassa.

13. Samanaikainen neuromuskulaarinen häiriö, joka liittyy kohonneen CK:n mahdollisuuteen (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia).

14. Todisteet aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta, interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati suun kautta tai suonensisäisesti glukokortikoidisteroideja hoitoon.

15. Todisteet HBV- tai HCV-infektiosta. Huomautus: Potilaita, joilla on laboratoriotutkimuksissa selvitetty HBV- tai HCV-infektio, voidaan ottaa mukaan. Huomautus: Potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut HBV-infektiota, jotka on rokotettu HBV:tä vastaan ​​ja joilla on positiivinen vasta-aine hepatiitti B -pinta-antigeeniä vastaan ​​ainoana todisteena aikaisemmasta altistumisesta, voivat ilmoittautua.

16. Potilas, jolla on tiedossa positiivinen HIV-testi tai AIDS.

17. Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. 18. Potilaat, joilla on oireinen aivometastaasi, leptomeningeaalinen sairaus tai muita aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä, eivät ole kelvollisia.

Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja tai hoitamattomia aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (esim. ilman etenemisen todisteita röntgenkuvauksella vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle). ei merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaaseista tai keskushermoston turvotuksesta.

Potilaan on lopetettava steroidien käyttö vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

19. Samanaikainen tai aiempi muu pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta parantavasti hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, eturauhasen intraepiteliaalista kasvainta, kohdunkaulan in situ karsinoomaa, Bowenin tautia ja Gleason 6 -eturauhassyöpää.

20. Tunnettu herkkyys tai vasta-aihe tutkimushoidon jollekin aineosalle tai niiden apuaineille.

21. Raskaus, joka on vahvistettu positiivisella β-HCG-laboratoriokokeella, tai imetys (imetys).

22. Muut vakavat, akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykiatriset tila(t) tai laboratoriopoikkeavuus, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tutkijan arvion mukaan tekisi potilaasta sopimattoman ehdokkaan tutkimukseen.