ENCOrafenib med binimetinib vid bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersoner måste ha undertecknat och daterat ett IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal patientvård.

   Försökspersonerna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema och laboratorietester.

2. Man eller kvinna som är minst 18 år.
3. Histologiskt bekräftad diagnos av NSCLC som för närvarande är stadium IV (M1a, M1b eller M1c AJCC 8:e upplagan).
4. ECOG-prestandastatus på 0-1.
5. Kan svälja och behålla oral medicin.
6. Närvaro av en BRAFV600E-mutation i lungcancervävnad som bestämts av en lokal laboratorieanalys.

7. Utredaren måste före inskrivningen bekräfta att patienten har tillräcklig tumörvävnad tillgänglig för att fastställa BRAFV600E-mutationsstatus av centrallaboratoriet för bekräftelse.

   Obs: Tumörvävnad som samlats in efter att patienten diagnostiserades med metastaserande sjukdom är att föredra.

   Tumörvävnadsprovet får inte komma från platser som tidigare bestrålats. Tumörprovet måste vara 1 block eller 10 till 15 ofärgade objektglas av analyserbar vävnad och ett H&E-objektglas.

8. Patienter i) (KOHORT A) som antingen är behandlingsnaiva (t.ex. ingen tidigare systemisk terapi för avancerad/metastaserad sjukdom), ii) (KOHORT B) som är på gång efter att ha fått 1) ​​första linjens platinabaserad kemoterapi ELLER 2) förstahandsbehandling med en anti-PD-1/L-1-hämmare ges ensam eller i kombination med platinabaserad kemoterapi eller i kombination med immunterapi (t.ex. ipilimumab) med eller utan platinabaserad kemoterapi.

   Obs: Alternativa kemoterapiregimer är acceptabla om patienten var platinaintolerant eller olämplig.

   Patienter med sjukdom i tidigt stadium (t.ex. stadier I-III) som har opererats följt av kemoterapi (t.ex. behandling i adjuvant miljö) och som uppvisar nya lesioner eller tecken på att sjukdomen återkommer (t.ex. metastaserande sjukdom) inom 12 månader att slutföra kemoterapi, skulle anses ha fått en förstahandsbehandling.

   Underhållsbehandling som ges efter första linjens behandling i metastaserande miljö kommer inte att betraktas som en separat regim, förutsatt att det inte fanns någon dokumentation av sjukdomsprogression mellan avslutad första linjens behandling och starten av underhållsbehandling.

9. Förekomst av mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1.

10. Tillräcklig benmärgsfunktion kännetecknas av följande vid screening:

    i) ANC ≥ 1,5 x 109/L; ii) Trombocyter ≥ 100 × 109/L; iii) Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (med eller utan blodtransfusioner).

11. Adekvat lever- och njurfunktion kännetecknas av följande vid screening:

    i) Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN och < 2 mg/dL; ELLER totalt bilirubin >1,5 × ULN med indirekt bilirubin < 1,5 × ULN; ii) ALAT och ASAT ≤ 2,5 × ULN, eller ≤ 5 × ULN i närvaro av levermetastaser; iii) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; eller beräknat kreatininclearance ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gaults formel; eller uppskattad glomerulär filtrationshastighet >50 ml/min/1,73 m2.

12. Kvinnliga patienter i fertil ålder enligt beskrivning i bilaga 1 måste ha ett negativt serum-β HCG-testresultat.
13. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmetoder som är mycket effektiva eller acceptabla, enligt beskrivningen i bilaga 1, och att inte donera ägg från screening förrän 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
14. Manliga patienter måste gå med på att använda preventivmetoder som är mycket effektiva eller acceptabla, enligt beskrivning i bilaga 1, och att inte donera spermier från screening förrän 90 dagar efter den sista dosen av encorafenib och binimetinib.
15. Patient omfattas av en nationell sjukförsäkring

Exklusions kriterier:

1. Patienter med icke skivepitelcancer som har dokumentation för något av följande: EGFR-mutation, ALK-fusionsonkogen eller ROS1-omläggning.
2. Tidigare behandling med någon annan BRAF-hämmare (t.ex. dabrafenib, vemurafenib ...) eller någon annan MEK-hämmare (t.ex. trametinib, cobimetinib ...) före screening och registrering.

4. Patienter som har fått mer än en tidigare linje av systemisk terapi i den avancerade/metastaserande miljön för kohort B.

Obs: I allmänhet anses behandlingar som är åtskilda av en händelse av progression representera en annan terapilinje.

Varje terapeutisk intervention inklusive systemisk terapi, kirurgi samtidigt med eller följt av systemisk terapi, strålning samtidigt med systemisk terapi, eller stereotaktisk strålning/radiokirurgi, initierad eller tillagd till en befintlig terapi för oligometastatisk sjukdom kommer att betraktas som en ny behandlingslinje.

Palliativ strålning mot solitära lesioner är tillåten och kommer inte att betraktas som en ny behandlingslinje.

Kirurgi/radiokirurgi för CNS-metastaser är tillåten och kommer inte att betraktas som en terapilinje så länge operationen/radiokirurgin inte gavs med systemisk terapi (neoadjuvans eller adjuvans).

Kirurgi följt av kemoterapi i metastaserande miljö kommer att betraktas som en terapilinje.

5. Mottagande av anticancerterapier eller prövningsläkemedel inom följande intervall före den första administreringen av studiebehandling: i) ≤14 dagar för kemoterapi, riktad terapi med små molekyler, strålbehandling, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (t.ex. erlotinib, crizotinib, bevacizumab etc.).

ii) ≤14 dagar eller 5 halveringstider (minst 14 dagar) för prövningsmedel eller utrustning. För prövningsmedel med lång halveringstid (t.ex. > 5 dagar), kräver inskrivning före den femte halveringstiden sponsorgodkännande.

iii) Palliativ strålbehandling måste vara avslutad 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

6. Patienter som har genomgått en större operation (t.ex. slutenvård med regional eller allmän anestesi) ≤ 6 veckor före start av studiebehandling.

7. För kohort B: Patienten har inte återhämtat sig till ≤Grad 1 från toxiska effekter av tidigare terapi och/eller komplikationer från tidigare kirurgiskt ingrepp innan studiebehandlingen påbörjades.

Obs: Stabila kroniska tillstånd (≤ grad 2) som inte förväntas försvinna (t.ex. neuropati, myalgi, alopeci och tidigare behandlingsrelaterade endokrinopatier) är undantag.

8. Aktuell användning av ett förbjudet läkemedel (inklusive växtbaserade läkemedel, kosttillskott eller livsmedel), eller användning av ett förbjudet läkemedel ≤1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas.

9. Nedsättning av mag-tarmfunktion eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av oral studiebehandling (t.ex. okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).

10. Nedsatt kardiovaskulär funktion eller kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive någon av följande: i) Anamnes med akut hjärtinfarkt, akuta kranskärlssyndrom (inklusive instabil angina, bypass-transplantat, kranskärlsplastik eller stent) ≤ 6 månader före start av studiebehandling; ii) Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association Grade ≥2); iii) LVEF < 50 %, bestämt med MUGA eller ECHO; iv) Okontrollerad hypertoni definierad som ihållande systoliskt blodtryck ≥150 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg trots optimal behandling; v) Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta hjärtarytmier (inklusive okontrollerat förmaksflimmer eller okontrollerad paroxysmal supraventrikulär takykardi); vi) Baslinje QTcF-intervall ≥480 ms eller en historia av förlängt QT-syndrom. 11. Historik av tromboemboliska eller cerebrovaskulära händelser ≤12 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Exempel inkluderar övergående ischemiska attacker, cerebrovaskulära olyckor, hemodynamiskt signifikanta (dvs. massiv eller submassiv) djup ventrombos eller lungemboli. Obs: Patienter med antingen djup ventrombos eller lungemboli som inte resulterar i hemodynamisk instabilitet får anmäla sig så länge de får en stabil dos av antikoagulantia i minst 4 veckor. Obs: Patienter med tromboemboliska händelser relaterade till innestående katetrar eller andra procedurer kan inkluderas.

12. Historik eller aktuella bevis för RVO (näthinnevensocklusion) eller aktuella riskfaktorer för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni, anamnes på hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historia av retinal degenerativ sjukdom.

13. Samtidig neuromuskulär störning som är associerad med potentialen för förhöjd CK (t.ex. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros, spinal muskelatrofi).

14. Bevis på aktiv, icke-infektiös pneumonit, historia av interstitiell lungsjukdom som krävde orala eller intravenösa glukokortikoidsteroider för behandling.

15. Bevis på HBV- eller HCV-infektion. Obs: Patienter med laboratoriebevis på klarad HBV- eller HCV-infektion kan inkluderas. Obs: Patienter utan tidigare HBV-infektion i anamnesen som har vaccinerats mot HBV och som har en positiv antikropp mot hepatit B-ytantigen som enda bevis på tidigare exponering kan anmälas.

16. Patient som har en känd historia av ett positivt test för HIV eller känd AIDS.

17. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi. 18. Patienter med symtomatisk hjärnmetastas, leptomeningeal sjukdom eller andra aktiva CNS-metastaser är inte berättigade.

Obs: Patienter med tidigare behandlade eller ej behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är stabila (t.ex. utan tecken på progression genom röntgenundersökning i minst 28 dagar innan den första dosen av studiebehandlingen och neurologiska symtom har återgått till baslinjen) Patienterna måste ha inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser eller CNS-ödem.

Patienten måste ha avbrutit användningen av steroider minst 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

19. Samtidig eller tidigare annan malignitet inom 2 år från studiestarten, förutom kurativt behandlad basal- eller skivepitelcancer, prostata intraepitelial neoplasm, karcinom in situ i livmoderhalsen, Bowens sjukdom och Gleason 6 prostatacancer.

20. Känd känslighet eller kontraindikation för någon komponent i studiebehandlingen eller deras hjälpämnen.

21. Graviditet bekräftad av ett positivt β-HCG laboratorietestresultat, eller amning (amning).

22. Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten till en olämplig kandidat för studien.