ENCOrafenib Binimetinibbel a bRAF NSCLC-ben (ENCO-BRAF)

Bevételi kritériumok:

1. Az alanyoknak alá kell írniuk és keltezniük kell egy IRB/IEC által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi irányelvekkel összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás végrehajtása előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.

   Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek és a laboratóriumi vizsgálatoknak.

2. Férfi vagy nő legalább 18 éves.
3. Szövettanilag megerősített NSCLC diagnózisa, amely jelenleg IV. stádium (M1a, M1b vagy M1c AJCC 8. kiadás).
4. ECOG teljesítmény állapota 0-1.
5. Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert.
6. A BRAFV600E mutáció jelenléte tüdőrákszövetben helyi laboratóriumi vizsgálattal meghatározva.

7. A vizsgálatot végző személynek a felvétel előtt meg kell erősítenie, hogy a beteg megfelelő daganatszövettel rendelkezik a BRAFV600E mutációs státuszának központi laboratórium által történő meghatározásához megerősítés céljából.

   Megjegyzés: Előnyben részesítjük az áttétes betegség diagnosztizálását követően gyűjtött tumorszövetet.

   A daganatszövetminta nem származhat korábban besugárzott helyről. A tumormintának 1 blokkból vagy 10-15 festetlen, elemezhető szövetből és egy H&E tárgylemezből kell állnia.

8. Betegek i) (A COHORT), akik korábban nem részesültek kezelésben (pl. nem részesültek előzetes szisztémás terápiában előrehaladott/metasztatikus betegség miatt), ii) (B COHORT), akiknél progresszióban van 1) első vonalbeli platina alapú kemoterápia, VAGY 2) első vonalbeli kezelés anti-PD-1/L-1 inhibitorral önmagában vagy platinaalapú kemoterápiával kombinálva, vagy immunterápiával (például ipilimumab) kombinálva, platinaalapú kemoterápiával vagy anélkül.

   Megjegyzés: Alternatív kemoterápiás sémák elfogadhatók, ha a beteg platina intoleranciát szenvedett, vagy nem volt jogosult rá.

   Korai stádiumú betegségben szenvedő (pl. I-III. stádiumú) betegek, akiken kemoterápiával (pl. adjuváns kezeléssel) végzett műtéten estek át, és 12 hónapon belül új elváltozásokkal vagy a betegség kiújulására utaló jelekkel (pl. metasztatikus betegség) jelentkeznek. a kemoterápia befejezése után első vonalbeli terápiában részesült.

   Az első vonalbeli terápia után adott fenntartó terápia metasztatikus környezetben nem tekinthető külön kezelési rendnek, feltéve, hogy az első vonalbeli terápia befejezése és a fenntartó terápia megkezdése között nem volt dokumentálva a betegség progressziója.

9. Mérhető betegség jelenléte a RECIST v1.1 alapján.

10. Megfelelő csontvelő-funkció, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/L; ii) vérlemezkék ≥ 100 × 109/L; iii) Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (vértranszfúzióval vagy anélkül).

11. Megfelelő máj- és vesefunkció, amelyet a szűrés során a következők jellemeznek:

    i) összbilirubin ≤ 1,5 × ULN és < 2 mg/dl; VAGY összbilirubin > 1,5 × ULN, indirekt bilirubin esetén < 1,5 × ULN; ii) ALT és AST ≤ 2,5 × ULN, vagy ≤ 5 × ULN májmetasztázisok jelenlétében; iii) szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN; vagy a Cockcroft-Gault képlet alapján számított kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc; vagy becsült glomeruláris filtrációs sebesség >50 ml/perc/1,73m2.

12. Az 1. függelékben leírt fogamzóképes nőbetegeknél negatív szérum β HCG teszteredményt kell adni.
13. A fogamzóképes korú nőbetegeknek bele kell egyezniük abba, hogy az 1. függelékben leírtak szerint rendkívül hatékony vagy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmazzanak, és a szűrésből származó petesejteket a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 30 napig nem adják át.
14. A férfi betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy az 1. függelékben leírtak szerint rendkívül hatékony vagy elfogadható fogamzásgátlási módszereket alkalmaznak, és a szűrésből származó spermát az encorafenib és a binimetinib utolsó adagját követő 90 napig nem adják át.
15. Nemzeti egészségbiztosítás hatálya alá tartozó beteg

Kizárási kritériumok:

1. Nem laphámrákos betegek, akiknél dokumentálták a következők bármelyikét: EGFR mutáció, ALK fúziós onkogén vagy ROS1 átrendeződés.
2. Bármely más BRAF-gátlóval (pl. dabrafenib, vemurafenib…) vagy bármely más MEK-gátlóval (pl. trametinib, cobimetinib…) végzett korábbi kezelés a szűrés és a beiratkozás előtt.

4. Azok a betegek, akik egynél több korábbi szisztémás terápiában részesültek előrehaladott/metasztatikus környezetben a B kohorszban.

Megjegyzés: Általában a progresszióval elválasztott kezelések egy másik terápiavonalat képviselnek.

Minden olyan terápiás beavatkozás, beleértve a szisztémás terápiát, a szisztémás terápiával egyidejűleg vagy azt követő műtétet, a szisztémás terápiával egyidejű sugárkezelést vagy a sztereotaktikus sugárzást/sugársebészetet, amelyet az oligometasztatikus betegség meglévő terápiájához kezdenek vagy egészítenek ki, új terápiavonalnak tekintik.

A magányos léziók palliatív besugárzása megengedett, és nem tekinthető új terápiás vonalnak.

A központi idegrendszeri áttétek miatti műtét/sugársebészet megengedett, és nem tekinthető terápiás vonalnak, amíg a műtétet/sugársebészeti beavatkozást nem szisztémás terápiával (neoadjuváns vagy adjuváns) adták.

A sebészeti beavatkozást, majd a kemoterápiát metasztatikus környezetben, terápiás vonalnak tekintik.

5. A rákellenes terápiák vagy vizsgálati gyógyszerek átvétele a következő időszakon belül a vizsgálati kezelés első beadása előtt: i) ≤14 nap kemoterápia, célzott kismolekulás terápia, sugárterápia, immunterápia vagy daganatellenes biológiai terápia esetén (pl. erlotinib, crizotinib, bevacizumab stb.).

ii) ≤14 nap vagy 5 felezési idő (legalább 14 nap) vizsgálati szerek vagy eszközök esetében. A hosszú felezési idejű (pl. > 5 nap) vizsgálati szerek esetében az ötödik felezési idő előtti felvételhez a szponzor jóváhagyása szükséges.

iii) A palliatív sugárterápiát a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 7 nappal be kell fejezni.

6. Olyan betegek, akiken a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≤ 6 héttel nagyobb műtéten estek át (pl. fekvőbeteg-eljárás regionális vagy általános érzéstelenítéssel).

7. A B kohorsz esetében: A beteg a vizsgálati kezelés megkezdése előtt nem gyógyult fel ≤ 1. fokozatra a korábbi terápia toxikus hatásaiból és/vagy a korábbi sebészeti beavatkozások szövődményeiből.

Megjegyzés: Kivételt képeznek a stabil krónikus állapotok (≤ 2. fokozat), amelyek várhatóan nem oldódnak meg (pl. neuropathia, myalgia, alopecia és korábbi kezeléssel összefüggő endokrinopátiák).

8. Tiltott gyógyszer jelenlegi használata (beleértve a növényi gyógyszereket, kiegészítőket vagy élelmiszereket), vagy tiltott gyógyszer használata ≤1 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

9. A gasztrointesztinális funkció károsodása vagy olyan betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális vizsgálati kezelés felszívódását (pl. ellenőrizetlen hányinger, hányás vagy hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).

10. Károsodott szív- és érrendszeri funkció vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a következők bármelyikét: i) Akut szívinfarktus, akut koszorúér-szindrómák (beleértve az instabil anginát, koszorúér bypass graftot, coronaria angioplasztikát vagy stentelést) ≤ 6 hónappal a kezelés megkezdése előtt tanulmányi kezelés; ii) Pangásos szívelégtelenség, amely kezelést igényel (New York Heart Association Grade ≥2); iii) LVEF < 50% MUGA vagy ECHO szerint; iv) Nem kontrollált magas vérnyomás, amely az optimális terápia ellenére tartós szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm; v) Klinikailag jelentős szívritmuszavarok anamnézisében vagy jelenléte (beleértve a kontrollálatlan pitvarfibrillációt vagy a kontrollálatlan paroxizmális supraventrikuláris tachycardiát); vi) A kiindulási QTcF-intervallum ≥480 ms vagy a kórelőzményben megnyúlt QT-szindróma. 11. Thromboemboliás vagy cerebrovascularis események anamnézisében ≤12 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Ilyenek például az átmeneti ischaemiás rohamok, cerebrovaszkuláris balesetek, hemodinamikailag jelentős (pl. masszív vagy szubmasszív) mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia. Megjegyzés: A hemodinamikai instabilitást nem okozó mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek is jelentkezhetnek, amennyiben legalább 4 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kapnak. Megjegyzés: A beépített katéterekkel vagy más eljárásokkal kapcsolatos thromboemboliás eseményekben szenvedő betegek bevonhatók.

12. Az RVO (Retina véna elzáródása) anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékaiban vagy az RVO jelenlegi kockázati tényezőiben (pl. kontrollálatlan glaukóma vagy okuláris hipertónia, hiperviszkozitási vagy hiperkoagulálhatósági szindrómák anamnézisében); retina degeneratív betegség a kórtörténetében.

13. Egyidejű neuromuszkuláris rendellenesség, amely az emelkedett CK potenciáljával jár (pl. gyulladásos myopathiák, izomdystrophia, amiotrófiás laterális szklerózis, spinális izomsorvadás).

14. Aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka, intersticiális tüdőbetegség anamnézisében, amely orális vagy intravénás glükokortikoid szteroid kezelést igényelt.

15. HBV vagy HCV fertőzés bizonyítéka. Megjegyzés: A HBV- vagy HCV-fertőzés laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező betegek bevonhatók. Megjegyzés: Olyan betegek jelentkezhetnek, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt HBV-fertőzés, és akiket HBV ellen oltottak be, és akiknél a korábbi expozíció egyetlen bizonyítékaként a hepatitis B felületi antigén elleni pozitív antitestük van.

16. Az a beteg, akinek a kórtörténetében pozitív HIV vagy AIDS-teszt szerepel.

17. Szisztémás terápiát igénylő aktív fertőzés. 18. Tünetekkel járó agyi metasztázisban, leptomeningealis betegségben vagy más aktív központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek nem vehetők igénybe.

Megjegyzés: A korábban kezelt vagy nem kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (pl. a vizsgálati kezelés első dózisa előtt legalább 28 nappal a progresszió bizonyítéka nélkül, és a neurológiai tünetek visszatértek a kiindulási állapothoz). nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó agyi metasztázisokra vagy központi idegrendszeri ödémára.

A betegnek fel kell függesztenie a szteroidok használatát legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.

19. Egyidejű vagy korábbi egyéb rosszindulatú daganat a vizsgálatba való belépéstől számított 2 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, prosztata intraepiteliális neoplazmát, in situ méhnyakrákot, Bowen-kórt és Gleason 6 prosztatarákot.

20. Ismert érzékenység vagy ellenjavallat a vizsgálati kezelés bármely összetevőjével vagy segédanyagaival szemben.

21. Pozitív β-HCG laborvizsgálattal igazolt terhesség, vagy szoptatás (laktáció).

22. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot(ok) vagy laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy amely zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint nem megfelelő jelöltté tenné a pácienst a vizsgálathoz.