ENCOrafenib med binimetinib i bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må ha signert og datert et IRB/IEC-godkjent skriftlig informert samtykkeskjema i samsvar med regulatoriske og institusjonelle retningslinjer. Dette må innhentes før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer som ikke er en del av normal pasientomsorg.

   Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietesting.

2. Mann eller kvinne på minst 18 år.
3. Histologisk bekreftet diagnose av NSCLC som for øyeblikket er stadium IV (M1a, M1b eller M1c AJCC 8. utgave).
4. ECOG-ytelsesstatus på 0-1.
5. Kan svelge og beholde orale medisiner.
6. Tilstedeværelse av en BRAFV600E-mutasjon i lungekreftvev som bestemt av en lokal laboratorieanalyse.

7. Etterforskeren må bekrefte før registrering at pasienten har tilstrekkelig tumorvev tilgjengelig for å bestemme BRAFV600E-mutasjonsstatus ved sentrallaboratorium for bekreftelse.

   Merk: Tumorvev samlet inn etter at pasienten ble diagnostisert med metastatisk sykdom er foretrukket.

   Tumorvevsprøve må ikke være fra steder som tidligere ble bestrålt. Tumorprøve må være 1 blokk eller 10 til 15 ufargede objektglass med analyserbart vev og ett H&E-objektglass.

8. Pasienter i) (KOHORT A) som enten er behandlingsnaive (f.eks. ingen tidligere systemisk behandling for avansert/metastatisk sykdom), ii) (KOHORT B) som er i progresjon etter å ha mottatt 1) ​​førstelinje platinabasert kjemoterapi ELLER 2) førstelinjebehandling med en anti-PD-1/L-1-hemmer gitt alene eller i kombinasjon med platinabasert kjemoterapi eller i kombinasjon med immunterapi (f.eks. ipilimumab) med eller uten platinabasert kjemoterapi.

   Merk: Alternative kjemoterapiregimer er akseptable hvis pasienten var platinaintolerant eller ikke kvalifisert.

   Pasienter med sykdom i tidlig stadium (f.eks. stadier I-III) som har hatt kirurgi etterfulgt av kjemoterapi (f.eks. behandling i adjuvant setting), og har nye lesjoner eller tegn på tilbakefall av sykdom (f.eks. metastatisk sykdom), innen 12 måneder av å fullføre kjemoterapi, ville bli vurdert å ha mottatt en førstelinjebehandling.

   Vedlikeholdsbehandling gitt etter førstelinjebehandling i metastatisk setting vil ikke anses som et eget regime, forutsatt at det ikke forelå dokumentasjon på sykdomsprogresjon mellom avsluttet førstelinjebehandling og oppstart av vedlikeholdsbehandling.

9. Tilstedeværelse av målbar sykdom basert på RECIST v1.1.

10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/L; ii) Blodplater ≥ 100 × 109/L; iii) Hemoglobin ≥ 8,5 g/dL (med eller uten blodtransfusjoner).

11. Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon karakterisert ved følgende ved screening:

    i) Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL; ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med indirekte bilirubin < 1,5 × ULN; ii) ALAT og ASAT ≤ 2,5 × ULN, eller ≤ 5 × ULN i nærvær av levermetastaser; iii) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen; eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet >50 ml/min/1,73 m2.

12. Kvinnelige pasienter i fertil alder som beskrevet i vedlegg 1, må ha et negativt serum β HCG testresultat.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, som beskrevet i vedlegg 1, og å ikke donere egg fra screening før 30 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
14. Mannlige pasienter må godta å bruke prevensjonsmetoder som er svært effektive eller akseptable, som beskrevet i vedlegg 1, og å ikke donere sæd fra screening før 90 dager etter siste dose encorafenib og binimetinib.
15. Pasient dekket av en nasjonal helseforsikring

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med ikke-plateepitelkarsinom som har dokumentasjon på noe av følgende: EGFR-mutasjon, ALK-fusjonsonkogen eller ROS1-omorganisering.
2. Tidligere behandling med en hvilken som helst annen BRAF-hemmer (f.eks. dabrafenib, vemurafenib ...), eller en hvilken som helst annen MEK-hemmer (f.eks. trametinib, cobimetinib ...) før screening og registrering.

4. Pasienter som har mottatt mer enn én tidligere linje med systemisk terapi i avansert/metastatisk setting for kohort B.

Merk: Generelt anses behandlinger som er adskilt av en progresjonshendelse å representere en annen terapilinje.

Enhver terapeutisk intervensjon inkludert systemisk terapi, kirurgi samtidig med eller etterfulgt av systemisk terapi, stråling samtidig med systemisk terapi eller stereotaktisk stråling/radiokirurgi, initiert eller lagt til en eksisterende terapi for oligometastatisk sykdom, vil bli betraktet som en ny behandlingslinje.

Palliativ stråling mot solitære lesjoner er tillatt og vil ikke anses som en ny behandlingslinje.

Kirurgi/strålekirurgi for CNS-metastaser er tillatt og vil ikke anses som en terapilinje så lenge operasjonen/strålekirurgien ikke ble gitt med systemisk terapi (neoadjuvant eller adjuvant).

Kirurgi etterfulgt av kjemoterapi i metastatisk setting vil bli betraktet som en terapilinje.

5. Mottak av kreftbehandlinger eller undersøkelsesmedisiner innen følgende intervaller før første administrasjon av studiebehandling: i) ≤14 dager for kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi, strålebehandling, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (f.eks. erlotinib, crizotinib, bevacizumab osv.).

ii) ≤14 dager eller 5 halveringstider (minimum 14 dager) for undersøkelsesmidler eller utstyr. For undersøkelsesmidler med lang halveringstid (f.eks. > 5 dager), krever registrering før den femte halveringstid sponsorgodkjenning.

iii) Palliativ strålebehandling må være fullført 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

6. Pasienter som har hatt større operasjoner (f.eks. innleggelsesprosedyre med regional eller generell anestesi) ≤ 6 uker før start av studiebehandling.

7. For kohort B: Pasienten har ikke kommet seg til ≤grad 1 fra toksiske effekter av tidligere terapi og/eller komplikasjoner fra tidligere kirurgisk intervensjon før oppstart av studiebehandling.

Merk: Stabile kroniske tilstander (≤ grad 2) som ikke forventes å forsvinne (f.eks. nevropati, myalgi, alopecia og tidligere behandlingsrelaterte endokrinopatier) er unntak.

8. Nåværende bruk av en forbudt medisin (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller matvarer), eller bruk av en forbudt medisin ≤1 uke før start av studiebehandling.

9. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som kan endre absorpsjonen av oral studiebehandling betydelig (f.eks. ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).

10. Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende: i) Anamnese med akutt hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastikk eller stenting) ≤ 6 måneder før start av studiebehandling; ii) Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grade ≥2); iii) LVEF < 50 % bestemt av MUGA eller ECHO; iv) Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende systolisk blodtrykk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg til tross for optimal terapi; v) Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjertearytmier (inkludert ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi); vi) Baseline QTcF-intervall ≥480 ms eller en historie med forlenget QT-syndrom. 11. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hendelser ≤12 uker før første dose av studiebehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskemiske angrep, cerebrovaskulære ulykker, hemodynamisk signifikante (dvs. massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli. Merk: Pasienter med enten dyp venetrombose eller lungeemboli som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet har lov til å registrere seg så lenge de er på en stabil dose antikoagulantia i minst 4 uker. Merk: Pasienter med tromboemboliske hendelser relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan bli registrert.

12. Anamnese eller nåværende bevis på RVO (retinal veneokklusjon) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom); historie med retinal degenerativ sykdom.

13. Samtidig nevromuskulær lidelse som er assosiert med potensialet for forhøyet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).

14. Bevis på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt, historie med interstitiell lungesykdom som krevde orale eller intravenøse glukokortikoidsteroider for behandling.

15. Bevis på HBV- eller HCV-infeksjon. Merk: Pasienter med laboratoriebevis for klaret HBV- eller HCV-infeksjon kan bli registrert. Merk: Pasienter uten tidligere historie med HBV-infeksjon som har blitt vaksinert mot HBV og som har et positivt antistoff mot hepatitt B-overflateantigen som eneste bevis på tidligere eksponering, kan registreres.

16. Pasient som har en kjent historie med positiv test for HIV eller kjent AIDS.

17. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi. 18. Pasienter med symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sykdom eller andre aktive CNS-metastaser er ikke kvalifisert.

Merk: Pasienter med tidligere behandlede eller ikke-behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (f.eks. uten tegn på progresjon ved røntgenundersøkelse i minst 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen og nevrologiske symptomer har returnert til baseline) Pasienter må ha ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser eller CNS-ødem.

Pasienten må ha avsluttet bruken av steroider minst 7 dager før første dose av studiebehandlingen.

19. Samtidig eller tidligere annen malignitet innen 2 år etter studiestart, bortsett fra kurativt behandlet basal eller plateepitelhudkreft, prostata intraepitelial neoplasma, karsinom in situ i livmorhalsen, Bowens sykdom og Gleason 6 prostatakreft.

20. Kjent følsomhet eller kontraindikasjon for noen komponent i studiebehandlingen eller deres hjelpestoffer.

21. Graviditet bekreftet ved positivt β-HCG laboratorietestresultat, eller amming (amming).

22. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstand(er) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene og, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten til en upassende kandidat for studien.