ENCOrafenib con binimetinib en bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.

   Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

2. Hombre o mujer de al menos 18 años.
3. Diagnóstico histológicamente confirmado de NSCLC que actualmente se encuentra en Etapa IV (M1a, M1b o M1c AJCC 8.ª edición).
4. Estado funcional ECOG de 0-1.
5. Capaz de tragar y retener la medicación oral.
6. Presencia de una mutación BRAFV600E en tejido de cáncer de pulmón según lo determinado por un ensayo de laboratorio local.

7. El investigador debe confirmar antes de la inscripción que el paciente tiene suficiente tejido tumoral disponible para determinar el estado de mutación BRAFV600E por parte del laboratorio central para su confirmación.

   Nota: Se prefiere el tejido tumoral recolectado después de que el paciente haya sido diagnosticado con enfermedad metastásica.

   La muestra de tejido tumoral no debe provenir de lugares previamente radiados. La muestra de tumor debe ser 1 bloque o 10 a 15 portaobjetos sin teñir de tejido analizable y un portaobjetos H&E.

8. Pacientes i) (COHORTE A) que no han recibido tratamiento previo (p. ej., sin terapia sistémica previa para enfermedad avanzada/metastásica), ii) (COHORTE B) que están en progresión después de haber recibido 1) quimioterapia de primera línea basada en platino O 2) tratamiento de primera línea con un inhibidor anti-PD-1/L-1 administrado solo o en combinación con quimioterapia basada en platino o en combinación con inmunoterapia (p. ej., ipilimumab) con o sin quimioterapia basada en platino.

   Nota: Los regímenes de quimioterapia alternativos son aceptables si el paciente no toleraba el platino o no era elegible.

   Pacientes con enfermedad en etapa temprana (p. ej., Etapas I-III) que se sometieron a cirugía seguida de quimioterapia (p. ej., tratamiento en el entorno adyuvante) y presentan nuevas lesiones o evidencia de recurrencia de la enfermedad (p. ej., enfermedad metastásica), dentro de los 12 meses de completar la quimioterapia, se consideraría que había recibido una terapia de primera línea.

   La terapia de mantenimiento administrada después de la terapia de primera línea en el entorno metastásico no se considerará un régimen separado, siempre que no haya documentación de progresión de la enfermedad entre la finalización de la terapia de primera línea y el inicio de la terapia de mantenimiento.

9. Presencia de enfermedad medible basada en RECIST v1.1.

10. Función adecuada de la médula ósea caracterizada por lo siguiente en la selección:

    i) RAN ≥ 1,5 × 109/L; ii) Plaquetas ≥ 100 × 109/L; iii) Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (con o sin transfusiones de sangre).

11. Función hepática y renal adecuada caracterizada por lo siguiente en la selección:

    i) Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN y < 2 mg/dL; O bilirrubina total >1,5 × ULN con bilirrubina indirecta < 1,5 × ULN; ii) ALT y AST ≤ 2,5 × ULN, o ≤ 5 × ULN en presencia de metástasis hepáticas; iii) creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault; o tasa de filtración glomerular estimada > 50 ml/min/1,73 m2.

12. Las pacientes en edad fértil, como se describe en el Apéndice 1, deben tener un resultado negativo en la prueba de β HCG en suero.
13. Las pacientes en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos que sean altamente efectivos o aceptables, como se describe en el Apéndice 1, y no donar óvulos de la selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
14. Los pacientes varones deben aceptar usar métodos anticonceptivos que sean altamente efectivos o aceptables, como se describe en el Apéndice 1, y no donar esperma de la selección hasta 90 días después de la última dosis de encorafenib y binimetinib.
15. Paciente cubierto por un seguro nacional de salud

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con carcinoma no escamoso que tienen documentación de cualquiera de los siguientes: mutación de EGFR, oncogén de fusión ALK o reordenamiento de ROS1.
2. Tratamiento previo con cualquier otro inhibidor de BRAF (p. ej., dabrafenib, vemurafenib...), o cualquier otro inhibidor de MEK (p. ej., trametinib, cobimetinib...) antes de la selección e inscripción.

4. Pacientes que hayan recibido más de 1 línea previa de terapia sistémica en el entorno avanzado/metastásico para la Cohorte B.

Nota: Generalmente, los tratamientos que están separados por un evento de progresión se consideran como otra línea de terapia.

Cualquier intervención terapéutica, incluida la terapia sistémica, la cirugía concurrente o seguida de la terapia sistémica, la radiación concurrente con la terapia sistémica o la radiación/radiocirugía estereotáctica, iniciada o añadida a una terapia existente para la enfermedad oligometastásica, se considerará una nueva línea de terapia.

Se permite la radiación paliativa a lesiones solitarias y no se considerará una nueva línea de terapia.

La cirugía/radiocirugía para metástasis del SNC está permitida y no se considerará una línea de terapia siempre que la cirugía/radiocirugía no se administre con terapia sistémica (neoadyuvante o adyuvante).

La cirugía seguida de quimioterapia en el entorno metastásico se considerará una línea de tratamiento.

5. Recibir terapias contra el cáncer o medicamentos en investigación dentro de los siguientes intervalos antes de la primera administración del tratamiento del estudio: i) ≤14 días para quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida, radioterapia, inmunoterapia o terapia biológica antineoplásica (p. ej., erlotinib, crizotinib, bevacizumab, etc.).

ii) ≤14 días o 5 vidas medias (mínimo de 14 días) para agentes o dispositivos en investigación. Para agentes en investigación con vidas medias largas (p. ej., > 5 días), la inscripción antes de la quinta vida media requiere la aprobación del patrocinador.

iii) La radioterapia paliativa debe completarse 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

6. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor (p. ej., procedimiento hospitalario con anestesia regional o general) ≤ 6 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

7. Para la cohorte B: el paciente no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de los efectos tóxicos de la terapia previa y/o complicaciones de la intervención quirúrgica previa antes de comenzar el tratamiento del estudio.

Nota: Las condiciones crónicas estables (≤ Grado 2) que no se espera que se resuelvan (p. ej., neuropatía, mialgia, alopecia y endocrinopatías relacionadas con terapias previas) son excepciones.

8. Uso actual de un medicamento prohibido (incluidos medicamentos a base de hierbas, suplementos o alimentos) o uso de un medicamento prohibido ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio.

9. Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción del tratamiento oral del estudio (p. ej., náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).

10. Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes: i) Antecedentes de infarto agudo de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 6 meses antes del inicio de tratamiento del estudio; ii) Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥2 de la New York Heart Association); iii) FEVI < 50% según lo determinado por MUGA o ECHO; iv) Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica persistente ≥150 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg a pesar de la terapia óptima; v) Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada); vi) Intervalo QTcF basal ≥480 ms o antecedentes de síndrome QT prolongado. 11 Antecedentes de eventos tromboembólicos o cerebrovasculares ≤ 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los ejemplos incluyen ataques isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares, hemodinámicamente significativos (es decir, masiva o submasiva) trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Nota: Los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar que no resulten en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que reciban una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 4 semanas. Nota: Se pueden inscribir pacientes con eventos tromboembólicos relacionados con catéteres permanentes u otros procedimientos.

12. Antecedentes o evidencia actual de OVR (oclusión de la vena retinal) o factores de riesgo actuales de OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); Antecedentes de enfermedad degenerativa de la retina.

13. Trastorno neuromuscular concurrente asociado con el potencial de CK elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).

14. Evidencia de neumonitis no infecciosa activa, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides glucocorticoides orales o intravenosos para su manejo.

15. Evidencia de infección por VHB o VHC. Nota: Se pueden inscribir pacientes con evidencia de laboratorio de infección por VHB o VHC eliminada. Nota: Pueden inscribirse pacientes sin antecedentes de infección por VHB que hayan sido vacunados contra el VHB y que tengan un anticuerpo positivo contra el antígeno de superficie de la hepatitis B como única evidencia de exposición previa.

16. Paciente que tiene antecedentes conocidos de prueba positiva para VIH o SIDA conocido.

17. Infección activa que requiere tratamiento sistémico. 18. Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas, enfermedad leptomeníngea u otras metástasis activas del SNC no son elegibles.

Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas o no tratadas pueden participar siempre que estén estables (p. ej., sin evidencia de progresión mediante imágenes radiográficas durante al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea base) Los pacientes deben tener sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento o edema del SNC.

El paciente debe haber interrumpido el uso de esteroides al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

19. Otras neoplasias malignas concurrentes o previas dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado curativamente, neoplasia intraepitelial de próstata, carcinoma in situ del cuello uterino, enfermedad de Bowen y cáncer de próstata Gleason 6.

20. Sensibilidad conocida o contraindicación a cualquier componente del tratamiento del estudio o sus excipientes.

21. Embarazo confirmado por un resultado positivo de la prueba de laboratorio de β-HCG, o lactancia (lactante).

22. Otra(s) condición(es) médica(s) o psiquiátrica(s) grave(s), aguda(s) o crónica(s) o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del Investigador, convertiría al paciente en un candidato inapropiado para el estudio.