ENCOrafenib mit Binimetinib bei bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.

   Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten.

2. Mann oder Frau im Alter von mindestens 18 Jahren.
3. Histologisch bestätigte Diagnose von NSCLC, das sich derzeit im Stadium IV befindet (M1a, M1b oder M1c AJCC 8. Ausgabe).
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
5. Kann orale Medikamente schlucken und behalten.
6. Vorhandensein einer BRAFV600E-Mutation in Lungenkrebsgewebe, bestimmt durch einen lokalen Labortest.

7. Der Prüfarzt muss vor der Aufnahme bestätigen, dass der Patient über ausreichendes Tumorgewebe verfügt, um den BRAFV600E-Mutationsstatus durch das Zentrallabor zur Bestätigung zu bestimmen.

   Hinweis: Tumorgewebe, das nach der Diagnose einer metastasierten Erkrankung des Patienten gesammelt wurde, wird bevorzugt.

   Die Tumorgewebeprobe darf nicht von zuvor bestrahlten Stellen stammen. Die Tumorprobe muss aus 1 Block oder 10 bis 15 ungefärbten Objektträgern mit analysierbarem Gewebe und einem H&E-Objektträger bestehen.

8. Patienten i) (KOHORT A), die entweder behandlungsnaiv sind (z. B. keine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittener/metastasierter Erkrankung), ii) (KOHORT B), die sich in Progress befinden, nachdem sie 1) eine platinbasierte Erstlinien-Chemotherapie ODER erhalten haben 2) Erstlinienbehandlung mit einem Anti-PD-1/L-1-Inhibitor, allein oder in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie oder in Kombination mit einer Immuntherapie (z. B. Ipilimumab) mit oder ohne platinbasierter Chemotherapie.

   Hinweis: Alternative Chemotherapie-Schemata sind akzeptabel, wenn der Patient Platin-intolerant oder nicht geeignet war.

   Patienten im Frühstadium der Erkrankung (z. B. Stadien I-III), die sich einer Operation mit anschließender Chemotherapie (z. B. adjuvante Behandlung) unterzogen haben und innerhalb von 12 Monaten neue Läsionen oder Hinweise auf ein Wiederauftreten der Krankheit (z. B. metastasierte Erkrankung) aufweisen einer abgeschlossenen Chemotherapie, würde als eine Erstlinientherapie angesehen werden.

   Eine Erhaltungstherapie, die nach einer Erstlinientherapie im metastasierten Setting verabreicht wird, wird nicht als separates Regime betrachtet, vorausgesetzt, es wurde keine Krankheitsprogression zwischen Abschluss der Erstlinientherapie und dem Beginn der Erhaltungstherapie dokumentiert.

9. Vorhandensein einer messbaren Krankheit basierend auf RECIST v1.1.

10. Angemessene Knochenmarkfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/l; ii) Blutplättchen ≥ 100 × 109/l; iii) Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl (mit oder ohne Bluttransfusionen).

11. Angemessene Leber- und Nierenfunktion, gekennzeichnet durch Folgendes beim Screening:

    i) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN und < 2 mg/dL; ODER Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN mit indirektem Bilirubin < 1,5 × ULN; ii) ALT und AST ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; iii) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel; oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min/1,73 m2.

12. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, wie in Anhang 1 beschrieben, müssen ein negatives Serum-β-HCG-Testergebnis haben.
13. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Anhang 1 beschrieben, und bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen aus dem Screening zu spenden.
14. Männliche Patienten müssen sich damit einverstanden erklären, hochwirksame oder akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden, wie in Anhang 1 beschrieben, und bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Encorafenib und Binimetinib keine Samen aus dem Screening zu spenden.
15. Patient, der von einer staatlichen Krankenversicherung abgedeckt ist

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit nicht-plattenepithelialem Karzinom, bei denen eine der folgenden Dokumentationen vorliegt: EGFR-Mutation, ALK-Fusionsonkogen oder ROS1-Umlagerung.
2. Vorherige Behandlung mit einem anderen BRAF-Inhibitor (z. B. Dabrafenib, Vemurafenib…) oder einem anderen MEK-Inhibitor (z. B. Trametinib, Cobimetinib…) vor dem Screening und der Aufnahme.

4. Patienten, die mehr als 1 systemische Therapie im fortgeschrittenen/metastatischen Setting für Kohorte B erhalten haben.

Hinweis: Im Allgemeinen werden Behandlungen, die durch ein Progressionsereignis getrennt sind, als eine andere Therapielinie angesehen.

Jede therapeutische Intervention, einschließlich systemischer Therapie, Operation gleichzeitig mit oder gefolgt von systemischer Therapie, Bestrahlung gleichzeitig mit systemischer Therapie oder stereotaktische Bestrahlung/Radiochirurgie, die zu einer bestehenden Therapie für eine oligometastasierte Erkrankung eingeleitet oder hinzugefügt wird, gilt als neue Therapielinie.

Palliative Bestrahlung einzelner Läsionen ist zulässig und wird nicht als neue Therapielinie betrachtet.

Eine Operation/Radiochirurgie bei ZNS-Metastasen ist zulässig und wird nicht als Therapielinie betrachtet, solange die Operation/Radiochirurgie nicht mit einer systemischen Therapie (neoadjuvant oder adjuvant) durchgeführt wurde.

Eine Operation gefolgt von einer Chemotherapie in der metastasierten Umgebung wird als Therapielinie angesehen.

5. Erhalt von Krebstherapien oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung: i) ≤ 14 Tage für Chemotherapie, gezielte niedermolekulare Therapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder antineoplastische biologische Therapie (z. B. Erlotinib, Crizotinib, Bevacizumab usw.).

ii) ≤ 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage) für Prüfsubstanzen oder -geräte. Bei Prüfsubstanzen mit langen Halbwertszeiten (z. B. > 5 Tage) erfordert die Registrierung vor der fünften Halbwertszeit die Genehmigung des Sponsors.

iii) Die palliative Strahlentherapie muss 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein.

6. Patienten, die sich einer größeren Operation unterzogen haben (z. B. stationärer Eingriff mit Regional- oder Vollnarkose) ≤ 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

7. Für Kohorte B: Der Patient hat sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf ≤Grad 1 von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie und/oder Komplikationen durch einen vorherigen chirurgischen Eingriff erholt.

Hinweis: Stabile chronische Zustände (≤ Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (z. B. Neuropathie, Myalgie, Alopezie und frühere therapiebedingte Endokrinopathien), sind Ausnahmen.

8. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel) oder Verwendung eines verbotenen Medikaments ≤ 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung.

9. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Erkrankung, die die Resorption des oralen Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).

10. Beeinträchtigte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden: i) Vorgeschichte von akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stent) ≤ 6 Monate vor Beginn von Studienbehandlung; ii) behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥2); iii) LVEF < 50 %, bestimmt durch MUGA oder ECHO; iv) unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg trotz optimaler Therapie; v) Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen (einschließlich unkontrolliertem Vorhofflimmern oder unkontrollierter paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie); vi) Ausgangs-QTcF-Intervall ≥480 ms oder eine Vorgeschichte mit verlängertem QT-Syndrom. 11. Vorgeschichte von thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignissen ≤ 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Beispiele sind transiente ischämische Attacken, zerebrovaskuläre Unfälle, hämodynamisch signifikante (d. h. massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie. Hinweis: Patienten mit entweder tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, die nicht zu einer hämodynamischen Instabilität führen, dürfen aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten. Hinweis: Patienten mit thromboembolischen Ereignissen im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können aufgenommen werden.

12. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis von RVO (Netzhautvenenverschluss) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen); Vorgeschichte einer degenerativen Netzhauterkrankung.

13. Gleichzeitige neuromuskuläre Erkrankung, die mit dem Potenzial einer erhöhten CK einhergeht (z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie).

14. Nachweis einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis, Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, die orale oder intravenöse Glukokortikoid-Steroid-Behandlung erforderte.

15. Nachweis einer HBV- oder HCV-Infektion. Hinweis: Patienten mit Labornachweis einer ausgeheilten HBV- oder HCV-Infektion können aufgenommen werden. Hinweis: Patienten ohne Vorgeschichte einer HBV-Infektion, die gegen HBV geimpft wurden und die einen positiven Antikörper gegen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als einzigen Nachweis einer früheren Exposition aufweisen, können aufgenommen werden.

16. Patient, der aas eine bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf HIV oder bekanntes AIDS hat.

17. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert. 18. Patienten mit symptomatischer Hirnmetastase, leptomeningealer Erkrankung oder anderen aktiven ZNS-Metastasen sind nicht teilnahmeberechtigt.

Hinweis: Patienten mit zuvor behandelten oder nicht behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (z. B. ohne Nachweis einer Progression durch radiologische Bildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt). Patienten müssen haben kein Hinweis auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen oder ZNS-Ödeme.

Der Patient muss die Anwendung von Steroiden mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgebrochen haben.

19. Gleichzeitige oder frühere andere Malignität innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Morbus Bowen und Gleason-6-Prostatakrebs.

20. Bekannte Empfindlichkeit oder Kontraindikation für einen Bestandteil der Studienbehandlung oder deren Hilfsstoffe.

21. Schwangerschaft bestätigt durch ein positives β-HCG-Labortestergebnis oder Stillen (Laktieren).

22. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes würde den Patienten zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Studie machen.