ENCOrafenib z binimetynibem w bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą podpisać i opatrzyć datą zatwierdzony przez IRB/IEC pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem.

   Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia i badań laboratoryjnych.

2. Mężczyzna lub kobieta w wieku co najmniej 18 lat.
3. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie NSCLC, które jest obecnie w stadium IV (M1a, M1b lub M1c AJCC, wydanie 8).
4. Stan wydajności ECOG 0-1.
5. Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne.
6. Obecność mutacji BRAFV600E w tkance raka płuca, jak określono za pomocą lokalnego testu laboratoryjnego.

7. Badacz musi przed włączeniem potwierdzić, że u pacjenta dostępna jest odpowiednia tkanka nowotworowa do określenia statusu mutacji BRAFV600E przez laboratorium centralne w celu potwierdzenia.

   Uwaga: Preferowana jest tkanka guza pobrana po zdiagnozowaniu u pacjenta choroby przerzutowej.

   Próbka tkanki guza nie może pochodzić z miejsc wcześniej naświetlanych. Próbka guza musi składać się z 1 bloku lub 10 do 15 niezabarwionych szkiełek tkanki nadającej się do analizy i jednego szkiełka H&E.

8. Pacjenci i) (KOHORTA A), którzy wcześniej nie byli leczeni (np. nie stosowali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego choroby zaawansowanej/z przerzutami), ii) (KOHORTA B), u których występuje progresja po otrzymaniu 1) pierwszego rzutu chemioterapii opartej na związkach platyny LUB 2) leczenie pierwszego rzutu inhibitorem anty-PD-1/L-1 podawanym samodzielnie lub w skojarzeniu z chemioterapią opartą na związkach platyny lub w skojarzeniu z immunoterapią (np. ipilimumabem) z chemioterapią związkami platyny lub bez niej.

   Uwaga: Alternatywne schematy chemioterapii są dopuszczalne, jeśli pacjent nie toleruje platyny lub nie kwalifikuje się.

   Pacjenci we wczesnym stadium choroby (np. stadia I-III), którzy przeszli operację, a następnie chemioterapię (np. leczenie uzupełniające) i w ciągu 12 miesięcy zgłosili się z nowymi zmianami lub objawami nawrotu choroby (np. choroba przerzutowa) zakończenia chemioterapii, zostanie uznana za osobę, która otrzymała terapię pierwszego rzutu.

   Terapia podtrzymująca prowadzona po terapii pierwszego rzutu w przypadku przerzutów nie będzie traktowana jako oddzielny schemat, pod warunkiem że nie udokumentowano progresji choroby między zakończeniem terapii pierwszego rzutu a rozpoczęciem leczenia podtrzymującego.

9. Obecność mierzalnej choroby na podstawie RECIST v1.1.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego charakteryzująca się następującymi cechami podczas badań przesiewowych:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/l; ii) Płytki krwi ≥ 100 × 109/l; iii) Hemoglobina ≥ 8,5 g/dl (z lub bez transfuzji krwi).

11. Odpowiednia czynność wątroby i nerek charakteryzująca się następującymi cechami podczas badań przesiewowych:

    i) bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN i < 2 mg/dl; LUB bilirubina całkowita >1,5 × GGN z bilirubiną pośrednią <1,5 × GGN; ii) AlAT i AspAT ≤ 2,5 × GGN lub ≤ 5 × GGN w obecności przerzutów do wątroby; iii) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN; lub obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta; lub szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego >50 ml/min/1,73m2.

12. Pacjentki w wieku rozrodczym, jak opisano w Załączniku 1, muszą mieć ujemny wynik testu β-HCG w surowicy.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych lub akceptowalnych metod antykoncepcji, jak opisano w Załączniku 1, oraz na nieoddawanie komórek jajowych z badań przesiewowych do 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
14. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji, które są wysoce skuteczne lub akceptowalne, zgodnie z opisem w Załączniku 1, oraz na nieoddawanie nasienia z badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki enkorafenibu i binimetynibu.
15. Pacjent objęty państwowym ubezpieczeniem zdrowotnym

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci z rakiem niepłaskonabłonkowym, u których udokumentowano którekolwiek z poniższych: mutacja EGFR, fuzja onkogenu ALK lub rearanżacja ROS1.
2. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek innym inhibitorem BRAF (np. dabrafenibem, wemurafenibem…) lub jakimkolwiek innym inhibitorem MEK (np. trametynibem, kobimetynibem…) przed badaniem przesiewowym i włączeniem do badania.

4. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 1 linię leczenia systemowego w leczeniu zaawansowanym/z przerzutami w kohorcie B.

Uwaga: ogólnie uważa się, że terapie, które są oddzielone zdarzeniem progresji, reprezentują inną linię terapii.

Każda interwencja terapeutyczna, w tym terapia ogólnoustrojowa, operacja towarzysząca terapii ogólnoustrojowej lub po niej, radioterapia towarzysząca terapii ogólnoustrojowej lub radiochirurgia stereotaktyczna/radiochirurgia, rozpoczęta lub dodana do istniejącej terapii choroby ze skąpymi przerzutami, będzie uważana za nową linię terapii.

Radioterapia paliatywna pojedynczych zmian chorobowych jest dozwolona i nie będzie uważana za nową linię terapii.

Operacja/radiochirurgia przerzutów do OUN jest dozwolona i nie będzie traktowana jako linia leczenia, o ile operacja/radiochirurgia nie była prowadzona z terapią systemową (neoadiuwantową lub adjuwantową).

Operacja, po której następuje chemioterapia w przypadku przerzutów, będzie uważana za linię terapii.

5. Przyjmowanie terapii przeciwnowotworowych lub leków eksperymentalnych w następujących odstępach czasu przed pierwszym podaniem badanego leku: i) ≤14 dni na chemioterapię, celowaną terapię drobnocząsteczkową, radioterapię, immunoterapię lub przeciwnowotworową terapię biologiczną (np. erlotynib, kryzotynib, bewacyzumab itp.).

ii) ≤14 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni) w przypadku środków badawczych lub urządzeń. W przypadku agentów badawczych o długim okresie półtrwania (np. > 5 dni) rejestracja przed piątym okresem półtrwania wymaga zgody sponsora.

iii) Radioterapia paliatywna musi być zakończona 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

6. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (np. zabieg szpitalny ze znieczuleniem regionalnym lub ogólnym) ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

7. Dla kohorty B: Stan pacjenta nie powrócił do stopnia ≤1 po toksycznych skutkach wcześniejszej terapii i/lub powikłaniach wcześniejszej interwencji chirurgicznej przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Uwaga: Wyjątkami są stabilne stany przewlekłe (≤ stopnia 2.), w przypadku których nie oczekuje się ustąpienia (np. neuropatia, ból mięśni, łysienie i endokrynopatie związane z wcześniejszą terapią).

8. Bieżące stosowanie zabronionego leku (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności) lub stosowanie zabronionego leku ≤1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

9. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie doustnego badanego leku (np. niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).

10. Zaburzenia czynności układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych: i) ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem badanie leczenia; ii) zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 wg New York Heart Association); iii) LVEF < 50%, jak określono za pomocą MUGA lub ECHO; iv) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg pomimo optymalnego leczenia; v) historia lub obecność klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanego napadowego częstoskurczu nadkomorowego); vi) Wyjściowy odstęp QTcF ≥480 ms lub zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie. 11. Historia incydentów zakrzepowo-zatorowych lub naczyniowo-mózgowych ≤12 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady obejmują przemijające napady niedokrwienne, incydenty naczyniowo-mózgowe, istotne hemodynamicznie (tj. masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna. Uwaga: Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną, która nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile przyjmują stabilną dawkę antykoagulantów przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni.

12. Historia lub aktualne dowody RVO (niedrożność żyły siatkówki) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki.

13. Współistniejące zaburzenia nerwowo-mięśniowe, które są związane z potencjalnym zwiększeniem CK (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni).

14. Dowody na aktywne, niezakaźne zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc w wywiadzie, która wymagała doustnych lub dożylnych glikokortykosteroidów do leczenia.

15. Dowody zakażenia HBV lub HCV. Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV lub HCV. Uwaga: Pacjenci bez wcześniejszej historii zakażenia HBV, którzy zostali zaszczepieni przeciwko HBV i którzy mają dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B jako jedyny dowód wcześniejszego narażenia, mogą zostać zakwalifikowani.

16. Pacjent, u którego w przeszłości stwierdzono pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub AIDS.

17. Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego. 18. Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych lub innymi aktywnymi przerzutami do OUN nie kwalifikują się.

Uwaga: Pacjenci z wcześniej leczonymi lub nieleczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (np. bez dowodów na progresję w obrazowaniu radiologicznym przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku i powrotem objawów neurologicznych do wartości wyjściowych). brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu lub obrzęk OUN.

Pacjent musi odstawić sterydy co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

19. Współistniejący lub wcześniejszy inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry leczonego wyleczalnie, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy, choroby Bowena i raka prostaty Gleasona 6.

20. Znana wrażliwość lub przeciwwskazanie do jakiegokolwiek składnika badanego leku lub jego substancji pomocniczych.

21. Ciąża potwierdzona dodatnim wynikiem badania laboratoryjnego β-HCG lub karmienie piersią (laktacja).

22. Inne poważne, ostre lub przewlekłe schorzenia medyczne lub psychiatryczne albo nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem leku w ramach badania lub które mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uczyniłaby pacjenta nieodpowiednim kandydatem do badania.