ENCOrafenib met binimetinib bij bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten een door de IRB/IEC goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor proefpersonen.

   Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's en laboratoriumtests.

2. Man of vrouw van minimaal 18 jaar.
3. Histologisch bevestigde diagnose van NSCLC dat momenteel stadium IV is (M1a, M1b of M1c AJCC 8e editie).
4. ECOG-prestatiestatus van 0-1.
5. In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden.
6. Aanwezigheid van een BRAFV600E-mutatie in longkankerweefsel zoals bepaald door een lokale laboratoriumtest.

7. De onderzoeker moet voorafgaand aan de inschrijving bevestigen dat de patiënt voldoende tumorweefsel beschikbaar heeft om de BRAFV600E-mutatiestatus te bepalen door een centraal laboratorium ter bevestiging.

   Opmerking: Tumorweefsel dat is verzameld nadat bij de patiënt de diagnose metastatische ziekte was gesteld, heeft de voorkeur.

   Het tumorweefselmonster mag niet afkomstig zijn van eerder bestraalde locaties. Het tumormonster moet bestaan ​​uit 1 blok of 10 tot 15 ongekleurde objectglaasjes van analyseerbaar weefsel en één H&E-objectglaasje.

8. Patiënten i) (COHORT A) die therapienaïef zijn (bijv. geen eerdere systemische therapie voor voortgeschreden/gemetastaseerde ziekte), ii) (COHORT B) die progressie vertonen na 1) eerstelijns chemotherapie op basis van platina OF 2) eerstelijnsbehandeling met een anti-PD-1/L-1-remmer, alleen of in combinatie met op platina gebaseerde chemotherapie of in combinatie met immunotherapie (bijv. ipilimumab) met of zonder op platina gebaseerde chemotherapie.

   Opmerking: Alternatieve chemotherapieregimes zijn acceptabel als de patiënt platina-intolerant was of niet in aanmerking kwam.

   Patiënten met een ziekte in een vroeg stadium (bijv. stadia I-III) die een operatie hebben ondergaan gevolgd door chemotherapie (bijv. behandeling in adjuvante setting) en binnen 12 maanden nieuwe laesies of tekenen van terugkeer van de ziekte vertonen (bijv. gemetastaseerde ziekte) van het voltooien van chemotherapie, zou worden beschouwd als een eerstelijnsbehandeling.

   Onderhoudstherapie gegeven na eerstelijnsbehandeling in de gemetastaseerde setting zal niet als een apart regime worden beschouwd, op voorwaarde dat er geen documentatie was over ziekteprogressie tussen het voltooien van de eerstelijnsbehandeling en de start van de onderhoudstherapie.

9. Aanwezigheid van meetbare ziekte op basis van RECIST v1.1.

10. Adequate beenmergfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/L; ii) Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L; iii) Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl (met of zonder bloedtransfusies).

11. Adequate lever- en nierfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

    i) Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN en < 2 mg/dL; OF totaal bilirubine >1,5 x ULN met indirect bilirubine < 1,5 x ULN; ii) ALAT en ASAT ≤ 2,5 × ULN, of ≤ 5 × ULN in aanwezigheid van levermetastasen; iii) Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN; of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule; of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid >50 ml/min/1,73 m2.

12. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, zoals beschreven in bijlage 1, moeten een negatief serum β-HCG-testresultaat hebben.
13. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, zoals beschreven in bijlage 1, en om geen eicellen van de screening te doneren tot 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om anticonceptiemethoden te gebruiken die zeer effectief of acceptabel zijn, zoals beschreven in bijlage 1, en om geen sperma van screening te doneren tot 90 dagen na de laatste dosis encorafenib en binimetinib.
15. Patiënt gedekt door een nationale ziektekostenverzekering

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten met niet-plaveiselcelcarcinoom met documentatie van een van de volgende: EGFR-mutatie, ALK-fusie-oncogen of ROS1-herschikking.
2. Eerdere behandeling met een andere BRAF-remmer (bijv. dabrafenib, vemurafenib...) of een andere MEK-remmer (bijv. trametinib, cobimetinib...) voorafgaand aan screening en inschrijving.

4. Patiënten die meer dan 1 eerdere regel systemische therapie hebben gekregen in de gevorderde/gemetastaseerde setting voor cohort B.

Opmerking: Over het algemeen worden behandelingen die worden gescheiden door een gebeurtenis van progressie beschouwd als een andere therapievorm.

Elke therapeutische interventie, inclusief systemische therapie, chirurgie gelijktijdig met of gevolgd door systemische therapie, bestraling gelijktijdig met systemische therapie, of stereotactische bestraling/radiochirurgie, geïnitieerd of toegevoegd aan een bestaande therapie voor oligometastatische ziekte zal worden beschouwd als een nieuwe therapielijn.

Palliatieve bestraling van solitaire laesies is toegestaan ​​en wordt niet beschouwd als een nieuwe therapielijn.

Chirurgie/radiochirurgie voor CZS-metastasen is toegestaan ​​en zal niet worden beschouwd als een lijn van therapie zolang de operatie/radiochirurgie niet werd gegeven met systemische therapie (neoadjuvant of adjuvant).

Chirurgie gevolgd door chemotherapie in de gemetastaseerde setting zal als een therapielijn worden beschouwd.

5. Ontvangst van antikankertherapieën of geneesmiddelen voor onderzoek binnen de volgende intervallen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling: i) ≤14 dagen voor chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, bestralingstherapie, immunotherapie of antineoplastische biologische therapie (bijv. erlotinib, crizotinib, bevacizumab enz.).

ii) ≤14 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen) voor onderzoeksmiddelen of hulpmiddelen. Voor onderzoeksagentia met lange halfwaardetijden (bijv. > 5 dagen) is voor inschrijving vóór de vijfde halfwaardetijd toestemming van de sponsor vereist.

iii) Palliatieve bestralingstherapie moet 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling voltooid zijn.

6. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (bijv. intramurale procedure met regionale of algemene anesthesie) ≤ 6 weken voor aanvang van de studiebehandeling.

7. Voor cohort B: Patiënt is niet hersteld tot ≤Graad 1 van toxische effecten van eerdere therapie en/of complicaties van eerdere chirurgische ingrepen voordat met de studiebehandeling werd begonnen.

Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (≤ Graad 2) die naar verwachting niet zullen verdwijnen (bijv. neuropathie, myalgie, alopecia en eerdere therapiegerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen.

8. Huidig ​​gebruik van een verboden medicijn (inclusief kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedsel), of gebruik van een verboden medicijn ≤1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

9. Aantasting van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van orale onderzoeksbehandeling aanzienlijk kan veranderen (bijv. ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).

10. Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende: i) Voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina, coronaire bypasstransplantaat, coronaire angioplastiek of stenting) ≤ 6 maanden voor aanvang van studie behandeling; ii) Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association Graad ≥2); iii) LVEF < 50% zoals bepaald door MUGA of ECHO; iv) Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk ≥150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg ondanks optimale therapie; v) Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (waaronder ongecontroleerde atriale fibrillatie of ongecontroleerde paroxismale supraventriculaire tachycardie); vi) Baseline QTcF-interval ≥480 ms of een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom. 11. Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen ≤12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden zijn transiënte ischemische aanvallen, cerebrovasculaire accidenten, hemodynamisch significante (d.w.z. massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie. Opmerking: Patiënten met diep-veneuze trombose of longembolie die niet tot hemodynamische instabiliteit leiden, mogen zich inschrijven zolang ze gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruiken. Opmerking: Patiënten met trombo-embolische voorvallen die verband houden met verblijfskatheters of andere procedures kunnen worden ingeschreven.

12. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van RVO (Retinale Vein Occlusie) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeits- of hypercoagulabiliteitssyndromen); geschiedenis van retinale degeneratieve ziekte.

13. Gelijktijdige neuromusculaire aandoening die geassocieerd is met de mogelijkheid van verhoogd CK (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie).

14. Bewijs van actieve, niet-infectieuze pneumonitis, voorgeschiedenis van interstitiële longziekte waarvoor orale of intraveneuze glucocorticoïde steroïden nodig waren voor behandeling.

15. Bewijs van HBV- of HCV-infectie. Opmerking: Patiënten met laboratoriumaanwijzingen voor een geklaarde HBV- of HCV-infectie kunnen worden ingeschreven. Opmerking: Patiënten zonder voorgeschiedenis van HBV-infectie die zijn gevaccineerd tegen HBV en die een positief antilichaam tegen hepatitis B-oppervlakte-antigeen hebben als het enige bewijs van eerdere blootstelling, mogen deelnemen.

16. Patiënt met een bekende voorgeschiedenis van een positieve test op hiv of bekende aids.

17. Actieve infectie die systemische therapie vereist. 18. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen, leptomeningeale ziekte of andere actieve CZS-metastasen komen niet in aanmerking.

Opmerking: Patiënten met eerder behandelde of niet-behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (bijv. zonder bewijs van progressie door radiografische beeldvorming gedurende ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde). geen aanwijzingen voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen of CZS-oedeem.

De patiënt moet het gebruik van steroïden ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben gestaakt.

19. Gelijktijdige of eerdere andere maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan de studie, behalve curatief behandelde basale of plaveiselcelkanker, prostaat intra-epitheliaal neoplasma, carcinoma in situ van de cervix, de ziekte van Bowen en Gleason 6 prostaatkanker.

20. Bekende gevoeligheid of contra-indicatie voor een onderdeel van de onderzoeksbehandeling of hun hulpstoffen.

21. Zwangerschap bevestigd door een positief β-HCG laboratoriumtestresultaat, of borstvoeding (borstvoeding).

22. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische aandoening(en) of laboratoriumafwijkingen die het risico van deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling kunnen verhogen of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, zou de patiënt een ongeschikte kandidaat voor het onderzoek maken.