ENCOrafenib Com Binimetinib em bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito.

   Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento e testes laboratoriais.

2. Homem ou mulher com idade mínima de 18 anos.
3. Diagnóstico confirmado histologicamente de NSCLC que está atualmente no estágio IV (M1a, M1b ou M1c AJCC 8ª edição).
4. Status de desempenho ECOG de 0-1.
5. Capaz de engolir e reter medicação oral.
6. Presença de uma mutação BRAFV600E no tecido do câncer de pulmão, conforme determinado por um ensaio de laboratório local.

7. O investigador deve confirmar antes da inscrição que o paciente tem tecido tumoral adequado disponível para determinar o status da mutação BRAFV600E pelo laboratório central para confirmação.

   Nota: O tecido tumoral coletado após o paciente ter sido diagnosticado com doença metastática é o preferido.

   A amostra de tecido tumoral não deve ser de locais previamente irradiados. A amostra de tumor deve ser 1 bloco ou 10 a 15 lâminas não coradas de tecido analisável e uma lâmina H&E.

8. Pacientes i) (COORTE A) virgens de tratamento (por exemplo, sem terapia sistêmica prévia para doença avançada/metastática), ii) (COORTE B) que estão em progressão após ter recebido 1) quimioterapia de primeira linha à base de platina OU 2) tratamento de primeira linha com um inibidor anti-PD-1/L-1 administrado isoladamente ou em combinação com quimioterapia à base de platina ou em combinação com imunoterapia (por exemplo, ipilimumabe) com ou sem quimioterapia à base de platina.

   Nota: Regimes alternativos de quimioterapia são aceitáveis ​​se o paciente for intolerante à platina ou inelegível.

   Pacientes com doença em estágio inicial (por exemplo, Estágios I-III) que passaram por cirurgia seguida de quimioterapia (por exemplo, tratamento adjuvante) e apresentam novas lesões ou evidências de recorrência da doença (por exemplo, doença metastática), dentro de 12 meses de completar a quimioterapia, seria considerado como tendo recebido uma terapia de primeira linha.

   A terapia de manutenção administrada após a terapia de primeira linha no cenário metastático não será considerada um regime separado, desde que não haja documentação de progressão da doença entre a conclusão da terapia de primeira linha e o início da terapia de manutenção.

9. Presença de doença mensurável com base no RECIST v1.1.

10. Função adequada da medula óssea caracterizada pelo seguinte na triagem:

    i) CAN ≥ 1,5 × 109/L; ii) Plaquetas ≥ 100 × 109/L; iii) Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (com ou sem transfusões de sangue).

11. Função hepática e renal adequada caracterizada pelo seguinte na triagem:

    i) Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN e < 2 mg/dL; OU bilirrubina total >1,5 × LSN com bilirrubina indireta <1,5 × LSN; ii) ALT e AST ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN na presença de metástases hepáticas; iii) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; ou depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault; ou taxa de filtração glomerular estimada >50 mL/min/1,73m2.

12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, conforme descrito no Apêndice 1, devem ter um resultado negativo no teste β HCG sérico.
13. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos de contracepção altamente eficazes ou aceitáveis, conforme descrito no Apêndice 1, e em não doar óvulos da Triagem até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
14. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar métodos contraceptivos que sejam altamente eficazes ou aceitáveis, conforme descrito no Apêndice 1, e não doar esperma de Triagem até 90 dias após a última dose de encorafenibe e binimetinibe.
15. Paciente coberto por um seguro nacional de saúde

Critério de exclusão:

1. Pacientes com carcinoma não escamoso que tenham documentação de qualquer um dos seguintes: mutação EGFR, oncogene de fusão ALK ou rearranjo ROS1.
2. Tratamento anterior com qualquer outro inibidor de BRAF (por exemplo, dabrafenib, vemurafenib…) ou qualquer outro inibidor de MEK (por exemplo, trametinib, cobimetinib…) antes da triagem e inscrição.

4. Pacientes que receberam mais de 1 linha anterior de terapia sistêmica no cenário avançado/metastático para Coorte B.

Nota: Geralmente, os tratamentos separados por um evento de progressão são considerados como representando outra linha de terapia.

Qualquer intervenção terapêutica incluindo terapia sistêmica, cirurgia concomitante ou seguida por terapia sistêmica, radiação concomitante com terapia sistêmica ou radiação/radiocirurgia estereotáxica, iniciada ou adicionada a uma terapia existente para doença oligometastática será considerada uma nova linha de terapia.

A radiação paliativa para lesões solitárias é permitida e não será considerada uma nova linha de terapia.

A cirurgia/radiocirurgia para metástases do SNC é permitida e não será considerada uma linha de terapia, desde que a cirurgia/radiocirurgia não tenha sido administrada com terapia sistêmica (neoadjuvante ou adjuvante).

A cirurgia seguida de quimioterapia no cenário metastático será considerada uma linha de terapia.

5. Recebimento de terapias anticancerígenas ou medicamentos em investigação nos seguintes intervalos antes da primeira administração do tratamento do estudo: i) ≤ 14 dias para quimioterapia, terapia de moléculas pequenas direcionadas, radioterapia, imunoterapia ou terapia biológica antineoplásica (por exemplo, erlotinibe, crizotinibe, bevacizumabe etc.).

ii) ≤14 dias ou 5 meias-vidas (mínimo de 14 dias) para agentes ou dispositivos experimentais. Para agentes experimentais com meias-vidas longas (por exemplo, > 5 dias), a inscrição antes da quinta meia-vida requer aprovação do patrocinador.

iii) A radioterapia paliativa deve ser concluída 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

6. Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte (por exemplo, procedimento de internação com anestesia regional ou geral) ≤ 6 semanas antes do início do tratamento do estudo.

7. Para coorte B: O paciente não se recuperou para ≤Grau 1 de efeitos tóxicos de terapia anterior e/ou complicações de intervenção cirúrgica anterior antes de iniciar o tratamento do estudo.

Nota: Condições crônicas estáveis ​​(≤ Grau 2) que não devem ser resolvidas (por exemplo, neuropatia, mialgia, alopecia e endocrinopatias relacionadas à terapia anterior) são exceções.

8. Uso atual de um medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos) ou uso de um medicamento proibido ≤1 semana antes do início do tratamento do estudo.

9. Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção do tratamento oral do estudo (por exemplo, náuseas, vômitos ou diarreia descontrolados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).

10. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes: i) História de infarto agudo do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ≤ 6 meses antes do início do tratamento estudar tratamento; ii) Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Grau ≥2 da New York Heart Association); iii) FEVE < 50% determinado por MUGA ou ECO; iv) Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica persistente ≥150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg apesar da terapia ideal; v) História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo fibrilação atrial não controlada ou taquicardia paroxística supraventricular não controlada); vi) Intervalo QTcF basal ≥480 ms ou história de síndrome QT prolongada. 11. Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes vasculares cerebrais, hemodinamicamente significativos (ou seja, maciça ou submaciça) trombose venosa profunda ou embolia pulmonar. Nota: Os pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam em uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas. Observação: pacientes com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres internos ou outros procedimentos podem ser inscritos.

12. História ou evidência atual de RVO (Retinal Vein Occlusion) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); história de doença degenerativa da retina.

13. Distúrbio neuromuscular concomitante associado ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal).

14. Evidência de pneumonite não infecciosa ativa, história de doença pulmonar intersticial que exigiu esteroides glicocorticóides orais ou intravenosos para tratamento.

15. Evidência de infecção por HBV ou HCV. Observação: Pacientes com evidência laboratorial de infecção por HBV ou HCV podem ser incluídos. Nota: Podem inscrever-se doentes sem antecedentes de infecção por VHB que tenham sido vacinados contra o VHB e que tenham um anticorpo positivo contra o antigénio de superfície da hepatite B como única evidência de exposição prévia.

16. Paciente com história conhecida de teste positivo para HIV ou AIDS conhecida.

17. Infecção ativa requerendo terapia sistêmica. 18. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas, doença leptomeníngea ou outras metástases ativas do SNC não são elegíveis.

Observação: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas ou não tratadas podem participar, desde que estejam estáveis ​​(por exemplo, sem evidência de progressão por imagem radiográfica por pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e os sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base). nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes ou edema do SNC.

O paciente deve ter descontinuado o uso de esteróides pelo menos 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

19. Malignidade concomitante ou anterior dentro de 2 anos da entrada no estudo, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas tratado curativamente, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero, doença de Bowen e câncer de próstata Gleason 6.

20. Sensibilidade conhecida ou contra-indicação a qualquer componente do tratamento do estudo ou seus excipientes.

21. Gravidez confirmada por teste laboratorial β-HCG positivo ou amamentação (lactação).

22. Outra(s) condição(ões) médica(s) ou psiquiátrica(s) grave(s), aguda(s) ou crônica(s) ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, a critério do Investigador, tornaria o paciente um candidato inadequado para o estudo.