BRAF NSCLCにおけるENCOラフェニブとビニメチニブ (ENCO-BRAF)

包含基準:

1. 被験者は、規制および制度のガイドラインに従って、IRB / IEC承認の書面によるインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入している必要があります。 これは、通常の被験者ケアの一部ではないプロトコル関連の手順を実行する前に取得する必要があります。

   被験者は、予定された訪問、治療スケジュール、および実験室試験に進んで従うことができなければなりません。

2. 18歳以上の男性または女性。
3. -現在ステージIV（M1a、M1bまたはM1c AJCC第8版）であるNSCLCの組織学的に確認された診断。
4. 0-1のECOGパフォーマンスステータス。
5. 経口薬を飲み込み、保持することができます。
6. 地元の実験室アッセイによって決定された、肺がん組織におけるBRAFV600E変異の存在。

7. 治験責任医師は、登録前に、患者が BRAFV600E 突然変異状態を確認するために利用できる十分な腫瘍組織を持っていることを確認する必要があります。

   注：患者が転移性疾患と診断された後に採取された腫瘍組織が好ましい。

   腫瘍組織サンプルは、以前に照射された場所からのものであってはなりません。 腫瘍サンプルは、分析可能な組織の 1 ブロックまたは 10 ～ 15 枚の未染色スライドと 1 枚の H&E スライドでなければなりません。

8. 患者 i) (コホート A) 未治療 (例: 進行/転移性疾患に対する以前の全身療法なし)、ii) (コホート B) 1) 一次プラチナベースの化学療法を受けた後に進行中の患者、または2) 抗 PD-1/L-1 阻害剤を単独で、またはプラチナベースの化学療法と組み合わせて、またはプラチナベースの化学療法の有無にかかわらず免疫療法 (例: イピリムマブ) と組み合わせて投与される第一選択治療。

   注: 患者がプラチナ製剤不耐性または不適格であった場合、代替の化学療法レジメンが許容されます。

   -初期段階の疾患（例：ステージI〜III）の患者で、手術に続いて化学療法（例：アジュバント設定での治療）を受け、12か月以内に新しい病変または疾患再発の証拠（例：転移性疾患）を呈する患者化学療法を完了していない場合、一次治療を受けたと見なされます。

   転移性設定での一次治療後に行われる維持療法は、一次治療の完了から維持療法の開始までの間に疾患の進行が記録されていない場合、別のレジメンとは見なされません。

9. RECIST v1.1に基づく測定可能な疾患の存在。

10. -スクリーニング時に以下を特徴とする適切な骨髄機能：

    i) ANC ≥ 1.5 × 109/L; ii) 血小板 ≥ 100 × 109/L; iii) ヘモグロビン≧8.5 g/dL (輸血の有無にかかわらず)。

11. -スクリーニング時に以下を特徴とする適切な肝機能および腎機能：

    i) 総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN および < 2 mg/dL;または総ビリルビン > 1.5 × ULN で間接ビリルビン < 1.5 × ULN; ii) ALT および AST ≤ 2.5 × ULN、または肝転移がある場合は ≤ 5 × ULN; iii) 血清クレアチニン≤1.5×ULN;またはCockcroft-Gault式による算出クレアチニンクリアランス≧50mL/min;または推定糸球体濾過率 > 50 mL/min/1.73m2。

12. -付録1に記載されている出産の可能性のある女性患者は、血清βHCG検査結果が陰性でなければなりません。
13. 出産の可能性のある女性患者は、付録1に記載されているように、非常に効果的または許容可能な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
14. 男性患者は、付録 1 に記載されているように、非常に効果的または許容可能な避妊方法を使用することに同意する必要があります。
15. 国民健康保険に加入している患者

除外基準:

1. -次のいずれかの記録がある非扁平上皮癌の患者：EGFR変異、ALK融合癌遺伝子、またはROS1再構成。
2. -スクリーニングおよび登録前の他のBRAF阻害剤（例、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ…）、または他のMEK阻害剤（例、トラメチニブ、コビメチニブ…）による以前の治療。

4.コホートBの進行性/転移性の設定で、以前に2つ以上の全身療法を受けた患者。

注: 一般に、進行のイベントによって分離された治療は、別の治療ラインを表すと見なされます。

全身療法、全身療法と同時またはその後の手術、全身療法と同時の放射線療法、定位放射線/放射線外科手術を含む治療的介入は、少数転移疾患の既存の治療法に開始または追加され、新しい治療法と見なされます。

孤立性病変への緩和放射線は許可されており、新しい治療法とは見なされません。

中枢神経系転移に対する手術/放射線手術は許可されており、手術/放射線手術が全身療法 (ネオアジュバントまたはアジュバント) と併用されていない限り、一連の治療とは見なされません。

転移性設定での手術とそれに続く化学療法は、一連の治療法と見なされます。

5. 研究治療の最初の投与前の次の間隔内での抗がん療法または治験薬の受領: i) 化学療法、標的小分子療法、放射線療法、免疫療法、または抗腫瘍性生物学的療法 (例えば、エルロチニブ、クリゾチニブ、ベバシズマブなど）。

ii) 治験薬またはデバイスの場合、≤14 日または 5 つの半減期 (最低 14 日)。 半減期が長い (例: > 5 日) 治験薬の場合、5 回目の半減期より前に登録するには治験依頼者の承認が必要です。

iii) 緩和放射線療法は、試験治療の初回投与の 7 日前に完了している必要があります。

6.大手術（例えば、局所麻酔または全身麻酔による入院処置）を受けた患者 研究治療開始の6週間前。

7.コホートBの場合：患者は、以前の治療の毒性効果および/または研究治療を開始する前の以前の外科的介入による合併症からグレード1以下に回復していません。

注: 解決が期待されない安定した慢性状態 (グレード 2 以下) (例えば、神経障害、筋肉痛、脱毛症、以前の治療関連の内分泌障害) は例外です。

8.禁止されている薬物（ハーブ薬、サプリメント、または食品を含む）の現在の使用、または研究治療開始の1週間前までの禁止された薬物の使用。

9.胃腸機能の障害または経口研究治療の吸収を著しく変化させる可能性のある疾患（例：制御不能な吐き気、嘔吐または下痢、吸収不良症候群、小腸切除）。

10.以下のいずれかを含む心血管機能障害または臨床的に重要な心血管疾患： i）急性心筋梗塞、急性冠症候群（不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術またはステント留置術を含む）の病歴 開始前の≤6ヶ月研究治療; ii）治療を必要とするうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会グレード≧​​2）; iii) MUGAまたはECHOによって決定されるLVEF < 50%; iv) 最適な治療にもかかわらず、収縮期血圧が 150 mmHg 以上または拡張期血圧が 100 mmHg 以上であると定義される制御不能な高血圧; v) 臨床的に重大な心不整脈の病歴または存在 (制御されていない心房細動または制御されていない発作性上室性頻脈を含む); vi) ベースラインの QTcF 間隔が 480 ミリ秒以上、または QT 症候群の延長の病歴。 11. -血栓塞栓性または脳血管イベントの履歴 研究治療の最初の投与の12週間前。 例としては、一過性脳虚血発作、脳血管障害、血行動態的に重要な (すなわち 大規模または準大規模）深部静脈血栓症または肺塞栓症。 注: 深部静脈血栓症または血行動態の不安定性をもたらさない肺塞栓症の患者は、少なくとも 4 週間、安定した用量の抗凝固薬を使用している限り、登録が許可されます。 注: 留置カテーテルまたはその他の処置に関連する血栓塞栓症の患者が登録される場合があります。

12.RVO（網膜静脈閉塞症）の病歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（例えば、制御されていない緑内障または高眼圧症、過粘性または凝固亢進症候群の病歴）;網膜変性疾患の病歴。

13. CK の上昇の可能性に関連する同時神経筋障害 (例えば、炎症性ミオパチー、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症)。

14.活動性の非感染性肺炎の証拠、管理のために経口または静脈内グルココルチコイドステロイドを必要とする間質性肺疾患の病歴。

15. HBVまたはHCV感染の証拠。 注: クリアされた HBV または HCV 感染の実験室の証拠を持つ患者は、登録される可能性があります。 注: HBV に対する予防接種を受けており、以前の暴露の唯一の証拠として B 型肝炎表面抗原に対する抗体が陽性である、HBV 感染の既往歴のない患者は、登録することができます。

16. HIVまたは既知のAIDSの陽性検査の既知の病歴がある患者。

17.全身療法を必要とする活動性感染症。 18. 症候性脳転移、軟髄膜疾患、またはその他の活動性 CNS 転移を有する患者は適格ではありません。

注：以前に治療された、または治療されていない脳転移のある患者は、安定している場合に参加できます（たとえば、研究治療の最初の投与前の少なくとも28日間のX線画像による進行の証拠がなく、神経学的症状がベースラインに戻りました） 患者は持っている必要があります新規または拡大する脳転移またはCNS浮腫の証拠はありません。

-患者は、研究治療の最初の投与の少なくとも7日前にステロイドの使用を中止している必要があります。

19.治癒的に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、前立腺上皮内腫瘍、子宮頸部の上皮内がん、ボーエン病およびグリーソン6前立腺がんを除く、研究登録から2年以内の同時または以前の他の悪性腫瘍。

20.研究治療の成分またはその賦形剤に対する既知の感受性または禁忌。

21. β-HCG検査結果が陽性であることが確認された妊娠、または授乳中（授乳中）。

22. 研究参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性のある、その他の重度、急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常、および治験責任医師の判断において、患者を研究の不適切な候補者にする可能性があります。