ENCOrafenib s binimetinibem u bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta.

   Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy.

2. Muž nebo žena ve věku minimálně 18 let.
3. Histologicky potvrzená diagnóza NSCLC, která je v současné době ve stadiu IV (M1a, M1b nebo M1c AJCC 8. vydání).
4. Stav výkonu ECOG 0-1.
5. Schopný polykat a uchovávat perorální léky.
6. Přítomnost mutace BRAFV600E v tkáni rakoviny plic, jak byla stanovena místním laboratorním testem.

7. Zkoušející musí před zařazením potvrdit, že pacient má k dispozici adekvátní nádorovou tkáň k určení stavu mutace BRAFV600E centrální laboratoří pro potvrzení.

   Poznámka: Upřednostňuje se nádorová tkáň odebraná poté, co byla pacientovi diagnostikována metastatická choroba.

   Vzorek nádorové tkáně nesmí pocházet z dříve ozářených míst. Vzorek nádoru musí být 1 blok nebo 10 až 15 neobarvených sklíček analyzovatelné tkáně a jedno sklíčko H&E.

8. Pacienti i) (KOHORT A), kteří buď dosud neléčili (např. bez předchozí systémové terapie pokročilého/metastatického onemocnění), ii) (KOHORTA B), kteří jsou v progresi poté, co dostali 1) chemoterapii první linie na bázi platiny NEBO 2) léčba první linie inhibitorem anti-PD-1/L-1 podávaným samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny nebo v kombinaci s imunoterapií (např. ipilimumab) s chemoterapií na bázi platiny nebo bez ní.

   Poznámka: Alternativní režimy chemoterapie jsou přijatelné, pokud pacient netoleroval platinu nebo byl nezpůsobilý.

   Pacienti s onemocněním v časném stadiu (např. stadia I-III), kteří podstoupili chirurgický zákrok s následnou chemoterapií (např. léčba v adjuvantní léčbě) a během 12 měsíců mají nové léze nebo známky recidivy onemocnění (např. absolvování chemoterapie, by bylo považováno za léčbu první linie.

   Udržovací terapie podaná po terapii první linie u metastatického onemocnění nebude považována za samostatný režim za předpokladu, že mezi dokončením terapie první linie a zahájením udržovací terapie nebyla prokázána progrese onemocnění.

9. Přítomnost měřitelného onemocnění na základě RECIST v1.1.

10. Adekvátní funkce kostní dřeně charakterizovaná při screeningu:

    i) ANC ≥ 1,5 x 109/l; ii) krevní destičky ≥ 100 x 109/l; iii) Hemoglobin ≥ 8,5 g/dl (s krevní transfuzí nebo bez ní).

11. Přiměřená funkce jater a ledvin při screeningu charakterizovaná následujícím:

    i) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN a < 2 mg/dl; NEBO celkový bilirubin >1,5 × ULN s nepřímým bilirubinem < 1,5 × ULN; ii) ALT a AST ≤ 2,5 × ULN nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz; iii) sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN; nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce; nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace > 50 ml/min/1,73 m2.

12. Pacientky ve fertilním věku, jak je popsáno v příloze 1, musí mít negativní výsledek testu β HCG v séru.
13. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s použitím metod antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, jak je popsáno v příloze 1, a že nedarují vajíčka ze screeningu dříve než 30 dní po poslední dávce studijní léčby.
14. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že budou používat metody antikoncepce, které jsou vysoce účinné nebo přijatelné, jak je popsáno v příloze 1, a že nebudou darovat sperma ze screeningu dříve než 90 dní po poslední dávce enkorafenibu a binimetinibu.
15. Pacient hrazený národním zdravotním pojištěním

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s neskvamózním karcinomem, kteří mají dokumentaci některého z následujících případů: mutace EGFR, fúzní onkogen ALK nebo přeuspořádání ROS1.
2. Předchozí léčba jakýmkoli jiným inhibitorem BRAF (např. dabrafenib, vemurafenib…) nebo jakýmkoli jiným inhibitorem MEK (např. trametinibem, cobimetinibem…) před screeningem a zařazením.

4. Pacienti, kteří podstoupili více než 1 předchozí linii systémové terapie v pokročilém/metastatickém nastavení pro kohortu B.

Poznámka: Obecně platí, že léčby, které jsou odděleny událostí progrese, představují další linii terapie.

Jakákoli terapeutická intervence včetně systémové terapie, chirurgického zákroku souběžného se systémovou terapií nebo následovaného systémovou terapií, ozařování souběžného se systémovou terapií nebo stereotaktického ozařování/radiochirurgie, zahájená nebo přidaná ke stávající terapii oligometastatického onemocnění, bude považována za novou linii terapie.

Paliativní záření na solitární léze je povoleno a nebude považováno za novou linii terapie.

Chirurgie/radiochirurgie metastáz do CNS je povolena a nebude považována za linii terapie, pokud operace/radiochirurgie nebyla provedena se systémovou terapií (neoadjuvantní nebo adjuvantní).

Chirurgie s následnou chemoterapií u metastatického onemocnění bude považována za linii terapie.

5. Příjem protinádorových terapií nebo hodnocených léků v následujících intervalech před prvním podáním studijní léčby: i) ≤14 dní pro chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami, radiační terapii, imunoterapii nebo protinádorovou biologickou terapii (např. erlotinib, krizotinib, bevacizumab atd.).

ii) ≤ 14 dní nebo 5 poločasů (minimálně 14 dní) pro zkoumaná činidla nebo zařízení. U zkoumaných látek s dlouhými poločasy (např. > 5 dnů) vyžaduje registrace před pátým poločasem schválení sponzora.

iii) Paliativní radiační terapie musí být dokončena 7 dní před první dávkou studijní léčby.

6. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci (např. hospitalizační proceduru s regionální nebo celkovou anestezií) ≤ 6 týdnů před zahájením studijní léčby.

7. Pro kohortu B: Pacient se nezotavil na ≤ 1. stupeň z toxických účinků předchozí terapie a/nebo komplikací z předchozího chirurgického zákroku před zahájením studijní léčby.

Poznámka: Stabilní chronické stavy (≤ 2. stupeň), u kterých se neočekává, že vymizí (např. neuropatie, myalgie, alopecie a endokrinopatie související s předchozí léčbou), jsou výjimkou.

8. Současné užívání zakázaného léku (včetně bylinných léků, doplňků nebo potravin) nebo užívání zakázaného léku ≤ 1 týden před zahájením studijní léčby.

9. Porucha gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci perorální studijní léčby (např. nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).

10. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících: i) Akutní infarkt myokardu, akutní koronární syndromy (včetně nestabilní anginy pectoris, koronární arteriální bypass, koronární angioplastika nebo stentování) v anamnéze ≤ 6 měsíců před zahájením léčby studijní léčba; ii) městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association stupeň ≥2); iii) LVEF < 50 % podle stanovení MUGA nebo ECHO; iv) nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak ≥150 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg navzdory optimální terapii; v) Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie); vi) Výchozí interval QTcF ≥480 ms nebo anamnéza syndromu prodlouženého QT. 11. Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významné (tj. masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Poznámka: Pacienti s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy.

12. Anamnéza nebo současný důkaz RVO (okluze retinální žíly) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozních nebo hyperkoagulačních syndromů); anamnéza degenerativního onemocnění sítnice.

13. Souběžná neuromuskulární porucha, která je spojena s potenciálem zvýšené CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie).

14. Důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo perorální nebo intravenózní podávání glukokortikoidů k ​​léčbě.

15. Důkaz infekce HBV nebo HCV. Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV nebo HCV. Poznámka: Zapsat se mohou pacienti bez předchozí infekce HBV, kteří byli očkováni proti HBV a kteří mají pozitivní protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B jako jedinému důkazu předchozí expozice.

16. Pacient, který má v anamnéze pozitivní test na HIV nebo známý AIDS.

17. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu. 18. Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami, leptomeningeálním onemocněním nebo jinými aktivními metastázami do CNS nejsou způsobilí.

Poznámka: Pacienti s dříve léčenými nebo neléčenými metastázami v mozku se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (např. bez důkazu progrese radiografickým zobrazením po dobu alespoň 28 dnů před první dávkou studijní léčby a neurologické příznaky se vrátí na výchozí hodnotu) Pacienti musí mít žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz nebo edému CNS.

Pacient musí přerušit užívání steroidů alespoň 7 dní před první dávkou studijní léčby.

19. Souběžná nebo předchozí jiná malignita během 2 let od vstupu do studie, kromě kurativního léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, intraepiteliálního novotvaru prostaty, karcinomu děložního čípku in-situ, Bowenova choroba a Gleason 6 karcinom prostaty.

20. Známá citlivost nebo kontraindikace na kteroukoli složku studijní léčby nebo její pomocné látky.

21. Těhotenství potvrzené pozitivním výsledkem laboratorního testu β-HCG nebo kojení (laktace).

22. Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo které mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího: by z pacienta učinil nevhodného kandidáta pro studii.