ENCOrafenib avec binimetinib dans le CBNPC bRAF (ENCO-BRAF)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par l'IRB/CEI conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux du sujet.

   Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement et aux tests de laboratoire.

2. Homme ou femme âgé d'au moins 18 ans.
3. Diagnostic histologiquement confirmé de NSCLC qui est actuellement de stade IV (M1a, M1b ou M1c AJCC 8e édition).
4. Statut de performance ECOG de 0-1.
5. Capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
6. Présence d'une mutation BRAFV600E dans le tissu du cancer du poumon, déterminée par un test de laboratoire local.

7. L'investigateur doit confirmer avant l'inscription que le patient dispose d'un tissu tumoral adéquat pour déterminer le statut de mutation BRAFV600E par le laboratoire central pour confirmation.

   Remarque : Le tissu tumoral prélevé après que le patient a été diagnostiqué avec une maladie métastatique est préférable.

   L'échantillon de tissu tumoral ne doit pas provenir d'emplacements précédemment irradiés. L'échantillon de tumeur doit être 1 bloc ou 10 à 15 lames non colorées de tissu analysable et une lame H&E.

8. Patients i) (COHORTE A) qui sont soit naïfs de traitement (par exemple, aucun traitement systémique antérieur pour une maladie avancée/métastatique), ii) (COHORTE B) qui sont en progression après avoir reçu 1) une chimiothérapie à base de platine de première ligne OU 2) traitement de première intention par un inhibiteur anti-PD-1/L-1 administré seul ou en association avec une chimiothérapie à base de platine ou en association avec une immunothérapie (par exemple, ipilimumab) avec ou sans chimiothérapie à base de platine.

   Remarque : Les régimes de chimiothérapie alternatifs sont acceptables si le patient était intolérant au platine ou inéligible.

   Patients atteints d'une maladie à un stade précoce (par exemple, stades I-III) qui ont subi une intervention chirurgicale suivie d'une chimiothérapie (par exemple, un traitement dans le cadre d'un traitement adjuvant) et qui présentent de nouvelles lésions ou des signes de récidive de la maladie (par exemple, une maladie métastatique), dans les 12 mois de terminer la chimiothérapie, serait considéré comme ayant reçu un traitement de première ligne.

   Le traitement d'entretien administré après le traitement de première intention dans le contexte métastatique ne sera pas considéré comme un régime distinct, à condition qu'il n'y ait pas de documentation sur la progression de la maladie entre la fin du traitement de première intention et le début du traitement d'entretien.

9. Présence d'une maladie mesurable basée sur RECIST v1.1.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse caractérisée par les éléments suivants lors du dépistage :

    i) NAN ≥ 1,5 × 109/L ; ii) Plaquettes ≥ 100 × 109/L ; iii) Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL (avec ou sans transfusions sanguines).

11. Fonction hépatique et rénale adéquate caractérisée par les éléments suivants au moment du dépistage :

    i) Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN et < 2 mg/dL ; OU bilirubine totale > 1,5 × LSN avec bilirubine indirecte < 1,5 × LSN ; ii) ALT et AST ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques ; iii) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ; ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault ; ou débit de filtration glomérulaire estimé > 50 mL/min/1,73 m2.

12. Les patientes en âge de procréer, telles que décrites à l'annexe 1, doivent avoir un résultat négatif au test β HCG sérique.
13. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces ou acceptables, telles que décrites à l'annexe 1, et de ne pas donner d'ovules à partir du dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces ou acceptables, telles que décrites à l'annexe 1, et de ne pas donner de sperme de dépistage avant 90 jours après la dernière dose d'encorafenib et de binimetinib.
15. Patient couvert par une assurance maladie nationale

Critère d'exclusion:

1. Patients atteints d'un carcinome non épidermoïde présentant l'un des éléments suivants : mutation de l'EGFR, oncogène de fusion ALK ou réarrangement ROS1.
2. Traitement antérieur avec tout autre inhibiteur de BRAF (par exemple, dabrafenib, vemurafenib…), ou tout autre inhibiteur de MEK (par exemple, trametinib, cobimetinib…) avant le dépistage et l'inscription.

4. Patients ayant reçu plus d'une ligne de traitement systémique dans le cadre avancé/métastatique pour la cohorte B.

Remarque : Généralement, les traitements séparés par un événement de progression sont considérés comme représentant une autre ligne de traitement.

Toute intervention thérapeutique, y compris la thérapie systémique, la chirurgie concomitante avec ou suivie d'une thérapie systémique, la radiothérapie concomitante avec une thérapie systémique ou la radiochirurgie stéréotaxique, initiée ou ajoutée à une thérapie existante pour une maladie oligométastatique sera considérée comme une nouvelle ligne de thérapie.

La radiothérapie palliative des lésions solitaires est autorisée et ne sera pas considérée comme une nouvelle ligne de traitement.

La chirurgie/radiochirurgie pour les métastases du SNC est autorisée et ne sera pas considérée comme une ligne de traitement tant que la chirurgie/radiochirurgie n'a pas été administrée avec un traitement systémique (néoadjuvant ou adjuvant).

La chirurgie suivie d'une chimiothérapie dans le cadre métastatique sera considérée comme une ligne de traitement.

5. Réception de thérapies anticancéreuses ou de médicaments expérimentaux dans les intervalles suivants avant la première administration du traitement à l'étude : i) ≤ 14 jours pour la chimiothérapie, la thérapie ciblée à petites molécules, la radiothérapie, l'immunothérapie ou la thérapie biologique antinéoplasique (par exemple, erlotinib, crizotinib, bévacizumab etc.).

ii) ≤14 jours ou 5 demi-vies (minimum de 14 jours) pour les agents ou dispositifs expérimentaux. Pour les agents expérimentaux avec de longues demi-vies (par exemple,> 5 jours), l'inscription avant la cinquième demi-vie nécessite l'approbation du promoteur.

iii) La radiothérapie palliative doit être terminée 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

6. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, une procédure d'hospitalisation avec anesthésie régionale ou générale) ≤ 6 semaines avant le début du traitement à l'étude.

7. Pour la cohorte B : le patient n'a pas récupéré jusqu'au grade 1 des effets toxiques d'un traitement antérieur et/ou des complications d'une intervention chirurgicale antérieure avant de commencer le traitement à l'étude.

Remarque : Les affections chroniques stables (≤ grade 2) qui ne devraient pas disparaître (par exemple, neuropathie, myalgie, alopécie et endocrinopathies liées à un traitement antérieur) sont des exceptions.

8. Utilisation actuelle d'un médicament interdit (y compris les médicaments à base de plantes, les suppléments ou les aliments) ou utilisation d'un médicament interdit ≤ 1 semaine avant le début du traitement à l'étude.

9. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer de manière significative l'absorption du traitement oral à l'étude (par exemple, nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).

10. Fonction cardiovasculaire altérée ou maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants : i) Antécédents d'infarctus aigu du myocarde, syndromes coronariens aigus (y compris angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou stenting) ≤ 6 mois avant le début de traitement d'étude; ii) Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association Grade ≥2); iii) FEVG < 50 % tel que déterminé par MUGA ou ECHO ; iv) Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique persistante ≥ 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement optimal ; v) Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée); vi) Intervalle QTcF initial ≥ 480 ms ou antécédents de syndrome QT prolongé. 11. Antécédents d'événements thromboemboliques ou cérébrovasculaires ≤ 12 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Les exemples incluent les accidents ischémiques transitoires, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents hémodynamiques significatifs (c.-à-d. thrombose veineuse profonde massive ou sous-massive) ou embolie pulmonaire. Remarque : Les patients atteints de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire qui n'entraînent pas d'instabilité hémodynamique sont autorisés à s'inscrire tant qu'ils reçoivent une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 4 semaines. Remarque : Les patients présentant des événements thromboemboliques liés aux cathéters à demeure ou à d'autres procédures peuvent être inscrits.

12. Antécédents ou preuves actuelles d'OVR (occlusion veineuse rétinienne) ou facteurs de risque actuels d'OVR (par exemple, glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; antécédent de maladie dégénérative rétinienne.

13. Trouble neuromusculaire concomitant associé au potentiel d'élévation de la CK (p. ex., myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale).

14. Preuve de pneumonite active non infectieuse, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes glucocorticoïdes oraux ou intraveineux pour la prise en charge.

15. Preuve d'infection par le VHB ou le VHC. Remarque : Les patients présentant des preuves biologiques d'une infection par le VHB ou le VHC éliminée peuvent être inscrits. Remarque : Les patients sans antécédents d'infection par le VHB qui ont été vaccinés contre le VHB et qui ont un anticorps positif contre l'antigène de surface de l'hépatite B comme seule preuve d'une exposition antérieure peuvent s'inscrire.

16. Patient qui a des antécédents connus de test positif pour le VIH ou de SIDA connu.

17. Infection active nécessitant un traitement systémique. 18. Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie leptoméningée ou d'autres métastases actives du SNC ne sont pas éligibles.

Remarque : les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées ou non traitées peuvent participer à condition qu'elles soient stables (par exemple, sans signe de progression par imagerie radiographique pendant au moins 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude et que les symptômes neurologiques soient revenus à la valeur initiale). Les patients doivent avoir aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ou d'œdème du SNC.

Le patient doit avoir cessé d'utiliser des stéroïdes au moins 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

19. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde traité curativement, du néoplasme intraépithélial de la prostate, du carcinome in situ du col de l'utérus, de la maladie de Bowen et du cancer de la prostate de Gleason 6.

20. Sensibilité connue ou contre-indication à tout composant du traitement à l'étude ou à ses excipients.

21. Grossesse confirmée par un résultat positif au test de laboratoire β-HCG, ou allaitement (allaitement).

22. Autre(s) affection(s) médicale(s) ou psychiatrique(s) grave(s), aiguë(s) ou chronique(s) ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, ferait du patient un candidat inapproprié pour l'étude.