ENCOrafenib con Binimetinib nel NSCLC bRAF (ENCO-BRAF)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono aver firmato e datato un modulo di consenso informato scritto approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.

   I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento e i test di laboratorio.

2. Maschio o femmina di almeno 18 anni.
3. Diagnosi istologicamente confermata di NSCLC che è attualmente in stadio IV (M1a, M1b o M1c AJCC 8a edizione).
4. Performance status ECOG di 0-1.
5. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
6. Presenza di una mutazione BRAFV600E nel tessuto tumorale del polmone come determinato da un test di laboratorio locale.

7. Lo sperimentatore deve confermare prima dell'arruolamento che il paziente ha tessuto tumorale adeguato disponibile per determinare lo stato della mutazione BRAFV600E dal laboratorio centrale per la conferma.

   Nota: è preferibile il tessuto tumorale raccolto dopo che al paziente è stata diagnosticata una malattia metastatica.

   Il campione di tessuto tumorale non deve provenire da posizioni precedentemente irradiate. Il campione di tumore deve essere costituito da 1 blocco o da 10 a 15 vetrini non colorati di tessuto analizzabile e un vetrino H&E.

8. Pazienti i) (COORTE A) che sono naïve al trattamento (ad esempio, nessuna precedente terapia sistemica per malattia avanzata/metastatica), ii) (COORTE B) che sono in progressione dopo aver ricevuto 1) chemioterapia di prima linea a base di platino OPPURE 2) trattamento di prima linea con un inibitore anti-PD-1/L-1 somministrato da solo o in combinazione con chemioterapia a base di platino o in combinazione con immunoterapia (ad es. ipilimumab) con o senza chemioterapia a base di platino.

   Nota: i regimi chemioterapici alternativi sono accettabili se il paziente era intollerante al platino o non idoneo.

   Pazienti con malattia in fase iniziale (ad es. stadi I-III) sottoposti a intervento chirurgico seguito da chemioterapia (ad es. trattamento adiuvante) e presentano nuove lesioni o evidenza di recidiva della malattia (ad es. malattia metastatica) entro 12 mesi di aver completato la chemioterapia, sarebbe considerato come se avesse ricevuto una terapia di prima linea.

   La terapia di mantenimento somministrata dopo la terapia di prima linea nel setting metastatico non sarà considerata un regime separato, a condizione che non sia stata documentata la progressione della malattia tra il completamento della terapia di prima linea e l'inizio della terapia di mantenimento.

9. Presenza di malattia misurabile basata su RECIST v1.1.

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo caratterizzata da quanto segue allo screening:

    i) ANC ≥ 1,5 × 109/l; ii) piastrine ≥ 100 × 109/L; iii) Emoglobina ≥ 8,5 g/dL (con o senza trasfusioni di sangue).

11. Adeguata funzionalità epatica e renale caratterizzata da quanto segue allo screening:

    i) Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN e < 2 mg/dL; OPPURE bilirubina totale >1,5 × ULN con bilirubina indiretta < 1,5 × ULN; ii) ALT e AST ≤ 2,5 × ULN, o ≤ 5 × ULN in presenza di metastasi epatiche; iii) creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN; o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min con la formula di Cockcroft-Gault; o velocità di filtrazione glomerulare stimata >50 mL/min/1,73 m2.

12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile, come descritto nell'Appendice 1, devono avere un risultato del test β HCG sierico negativo.
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili, come descritto nell'Appendice 1, e di non donare ovuli dallo Screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
14. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci o accettabili, come descritto nell'Appendice 1, e di non donare sperma dallo Screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di encorafenib e binimetinib.
15. Paziente coperto da assicurazione sanitaria nazionale

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con carcinoma non squamoso che hanno documentazione di uno dei seguenti: mutazione EGFR, oncogene di fusione ALK o riarrangiamento ROS1.
2. Precedente trattamento con qualsiasi altro inibitore BRAF (ad esempio, dabrafenib, vemurafenib...) o qualsiasi altro inibitore MEK (ad esempio, trametinib, cobimetinib...) prima dello screening e dell'arruolamento.

4. Pazienti che hanno ricevuto più di 1 linea precedente di terapia sistemica nel setting avanzato/metastatico per la Coorte B.

Nota: in genere, i trattamenti separati da un evento di progressione sono considerati rappresentare un'altra linea di terapia.

Qualsiasi intervento terapeutico che includa terapia sistemica, chirurgia concomitante o seguita da terapia sistemica, radioterapia concomitante con terapia sistemica o radiochirurgia stereotassica, iniziato o aggiunto a una terapia esistente per la malattia oligometastatica sarà considerato una nuova linea di terapia.

Le radiazioni palliative a lesioni solitarie sono consentite e non saranno considerate una nuova linea di terapia.

L'intervento chirurgico/radiochirurgico per le metastasi del SNC è consentito e non sarà considerato una linea terapeutica purché l'intervento chirurgico/radiochirurgico non sia stato somministrato con terapia sistemica (neoadiuvante o adiuvante).

La chirurgia seguita dalla chemioterapia nel setting metastatico sarà considerata una linea di terapia.

5. Ricezione di terapie antitumorali o farmaci sperimentali entro i seguenti intervalli prima della prima somministrazione del trattamento in studio: i) ≤14 giorni per chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole, radioterapia, immunoterapia o terapia biologica antineoplastica (ad esempio, erlotinib, crizotinib, bevacizumab ecc.).

ii) ≤14 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni) per agenti o dispositivi sperimentali. Per gli agenti sperimentali con emivita lunga (ad es. > 5 giorni), l'arruolamento prima della quinta emivita richiede l'approvazione dello sponsor.

iii) La radioterapia palliativa deve essere completata 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

6. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore (ad es. procedura ospedaliera con anestesia regionale o generale) ≤ 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

7. Per la coorte B: il paziente non si è ripreso a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici della terapia precedente e/o dalle complicanze dovute a un precedente intervento chirurgico prima di iniziare il trattamento in studio.

Nota: le condizioni croniche stabili (≤ Grado 2) che non dovrebbero risolversi (ad es. neuropatia, mialgia, alopecia ed endocrinopatie correlate a precedenti terapie) sono eccezioni.

8. Uso corrente di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti) o uso di un farmaco proibito ≤1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio.

9. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento del trattamento orale in studio (ad es. nausea incontrollata, vomito o diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).

10. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluso uno dei seguenti: i) Storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile, innesto di bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) ≤ 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; ii) insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association ≥2); iii) LVEF <50% come determinato da MUGA o ECHO; iv) Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa sistolica persistente ≥150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg nonostante la terapia ottimale; v) Anamnesi o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (incluse fibrillazione atriale incontrollata o tachicardia parossistica sopraventricolare incontrollata); vi) Intervallo QTcF al basale ≥480 ms o anamnesi di sindrome del QT prolungato. 11. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, emodinamicamente significativi (es. massiva o submassiccia) trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nota: i pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane. Nota: possono essere arruolati pazienti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure.

12. Anamnesi o evidenza attuale di RVO (occlusione della vena retinica) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, storia di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); storia di malattia degenerativa della retina.

13. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale).

14. Evidenza di polmonite attiva, non infettiva, storia di malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi glucocorticoidi per via orale o endovenosa per la gestione.

15. Evidenza di infezione da HBV o HCV. Nota: possono essere arruolati pazienti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV o HCV eliminata. Nota: possono iscriversi i pazienti senza precedenti di infezione da HBV che sono stati vaccinati contro l'HBV e che hanno un anticorpo positivo contro l'antigene di superficie dell'epatite B come unica prova di una precedente esposizione.

16. Paziente che ha una storia nota di test positivo per HIV o AIDS noto.

17. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica. 18. I pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche, malattia leptomeningea o altre metastasi attive del SNC non sono ammissibili.

Nota: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate o non trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (ad esempio, senza evidenza di progressione mediante imaging radiografico per almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e i sintomi neurologici siano tornati al basale) I pazienti devono avere nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o edema del SNC.

- Il paziente deve aver interrotto l'uso di steroidi almeno 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

19. Altra neoplasia concomitante o precedente entro 2 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose trattato curativamente, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice, malattia di Bowen e carcinoma prostatico di Gleason 6.

20. Sensibilità o controindicazione nota a qualsiasi componente del trattamento in studio o ai loro eccipienti.

21. Gravidanza confermata da un risultato positivo del test di laboratorio β-HCG o allattamento al seno (allattamento).

22. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello Sperimentatore, renderebbe il paziente un candidato inappropriato per lo studio.