ENCOrafenib med binimetinib i bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have underskrevet og dateret en IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.

   Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorietests.

2. Mand eller kvinde på mindst 18 år.
3. Histologisk bekræftet diagnose af NSCLC, der i øjeblikket er trin IV (M1a, M1b eller M1c AJCC 8. udgave).
4. ECOG-ydelsesstatus på 0-1.
5. I stand til at sluge og beholde oral medicin.
6. Tilstedeværelse af en BRAFV600E-mutation i lungekræftvæv som bestemt ved et lokalt laboratorieassay.

7. Undersøgeren skal inden indskrivning bekræfte, at patienten har tilstrækkeligt tumorvæv tilgængeligt til at bestemme BRAFV600E-mutationsstatus af centrallaboratorium til bekræftelse.

   Bemærk: Tumorvæv indsamlet, efter at patienten blev diagnosticeret med metastatisk sygdom, foretrækkes.

   Tumorvævsprøve må ikke være fra steder, der tidligere er blevet bestrålet. Tumorprøven skal være 1 blok eller 10 til 15 ufarvede objektglas af analyserbart væv og et H&E objektglas.

8. Patienter i) (KOHORT A), som enten er behandlingsnaive (f.eks. ingen forudgående systemisk behandling for fremskreden/metastatisk sygdom), ii) (KOHORT B), som er i progression efter at have modtaget 1) førstelinjes platinbaseret kemoterapi ELLER 2) førstelinjebehandling med en anti-PD-1/L-1-hæmmer givet alene eller i kombination med platinbaseret kemoterapi eller i kombination med immunterapi (f.eks. ipilimumab) med eller uden platinbaseret kemoterapi.

   Bemærk: Alternative kemoterapiregimer er acceptable, hvis patienten var platinintolerant eller ikke kvalificeret.

   Patienter med sygdom i et tidligt stadie (f.eks. stadier I-III), som er blevet opereret efterfulgt af kemoterapi (f.eks. behandling i adjuverende omgivelser), og som har nye læsioner eller tegn på tilbagevenden af ​​sygdommen (f.eks. metastatisk sygdom) inden for 12 måneder at afslutte kemoterapi, ville blive betragtet som at have modtaget en førstelinjebehandling.

   Vedligeholdelsesterapi givet efter førstelinjebehandling i metastaserende omgivelser vil ikke blive betragtet som et separat regime, forudsat at der ikke var dokumentation for sygdomsprogression mellem afslutning af førstelinjebehandling og start af vedligeholdelsesbehandling.

9. Tilstedeværelse af målbar sygdom baseret på RECIST v1.1.

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

    i) ANC ≥ 1,5 x 109/L; ii) Blodplader ≥ 100 x 109/L; iii) Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL (med eller uden blodtransfusioner).

11. Tilstrækkelig lever- og nyrefunktion karakteriseret ved følgende ved screening:

    i) Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN og < 2 mg/dL; ELLER total bilirubin >1,5 × ULN med indirekte bilirubin < 1,5 × ULN; ii) ALAT og ASAT ≤ 2,5 × ULN eller ≤ 5 × ULN i nærvær af levermetastaser; iii) Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel; eller estimeret glomerulær filtrationshastighed >50 ml/min/1,73 m2.

12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder som beskrevet i bilag 1 skal have et negativt serum-β HCG-testresultat.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable, som beskrevet i bilag 1, og ikke at donere æg fra screening før 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
14. Mandlige patienter skal acceptere at bruge præventionsmetoder, der er yderst effektive eller acceptable, som beskrevet i bilag 1, og ikke at donere sæd fra screening før 90 dage efter den sidste dosis af encorafenib og binimetinib.
15. Patient dækket af en national sygesikring

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med ikke-pladecellekarcinom, som har dokumentation for et eller flere af følgende: EGFR-mutation, ALK-fusionsonkogen eller ROS1-omlejring.
2. Tidligere behandling med enhver anden BRAF-hæmmer (f.eks. dabrafenib, vemurafenib ...) eller enhver anden MEK-hæmmer (f.eks. trametinib, cobimetinib ...) før screening og tilmelding.

4. Patienter, der har modtaget mere end 1 tidligere linje af systemisk terapi i avanceret/metastatisk indstilling for kohorte B.

Bemærk: Generelt anses behandlinger, der er adskilt af en hændelse af progression, for at repræsentere en anden terapilinje.

Enhver terapeutisk intervention, herunder systemisk terapi, kirurgi samtidig med eller efterfulgt af systemisk terapi, stråling samtidig med systemisk terapi eller stereotaktisk stråling/strålekirurgi, initieret eller tilføjet til en eksisterende terapi for oligometastatisk sygdom, vil blive betragtet som en ny behandlingslinje.

Palliativ stråling til solitære læsioner er tilladt og vil ikke blive betragtet som en ny behandlingslinje.

Kirurgi/strålekirurgi for CNS-metastaser er tilladt og vil ikke blive betragtet som en terapilinje, så længe operationen/strålekirurgien ikke blev givet med systemisk terapi (neoadjuvans eller adjuvans).

Kirurgi efterfulgt af kemoterapi i metastaserende omgivelser vil blive betragtet som en terapilinje.

5. Modtagelse af kræftbehandlinger eller forsøgslægemidler inden for følgende intervaller før den første administration af undersøgelsesbehandling: i) ≤14 dage til kemoterapi, målrettet småmolekyleterapi, strålebehandling, immunterapi eller antineoplastisk biologisk terapi (f.eks. erlotinib, crizotinib, bevacizumab osv.).

ii) ≤14 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage) for forsøgsmidler eller udstyr. For forsøgsmidler med lang halveringstid (f.eks. > 5 dage), kræver tilmelding før den femte halveringstid sponsorgodkendelse.

iii) Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

6. Patienter, der har fået foretaget større operationer (f.eks. indlæggelsesprocedure med regional eller generel anæstesi) ≤ 6 uger før start af studiebehandling.

7. For kohorte B: Patienten er ikke kommet sig til ≤Grade 1 fra toksiske virkninger af tidligere terapi og/eller komplikationer fra tidligere kirurgisk indgreb, før undersøgelsesbehandling påbegyndes.

Bemærk: Stabile kroniske tilstande (≤ grad 2), som ikke forventes at forsvinde (f.eks. neuropati, myalgi, alopeci og tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser.

8. Nuværende brug af en forbudt medicin (inklusive naturlægemidler, kosttilskud eller fødevarer), eller brug af en forbudt medicin ≤1 uge før starten af ​​studiebehandlingen.

9. Forringelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, som væsentligt kan ændre absorptionen af ​​oral undersøgelsesbehandling (f.eks. ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).

10. Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en af ​​følgende: i) Anamnese med akut myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting) ≤ 6 måneder før start af studiebehandling; ii) Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grade ≥2); iii) LVEF < 50 % som bestemt ved MUGA eller ECHO; iv) Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende systolisk blodtryk ≥150 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg trods optimal behandling; v) Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante hjertearytmier (herunder ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroxysmal supraventrikulær takykardi); vi) Baseline QTcF-interval ≥480 ms eller en historie med forlænget QT-syndrom. 11. Anamnese med tromboemboliske eller cerebrovaskulære hændelser ≤12 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Eksempler inkluderer forbigående iskæmiske anfald, cerebrovaskulære ulykker, hæmodynamisk signifikante (dvs. massiv eller sub-massiv) dyb venetrombose eller lungeemboli. Bemærk: Patienter med enten dyb venetrombose eller lungeemboli, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, får lov til at melde sig, så længe de er på en stabil dosis antikoagulantia i mindst 4 uger. Bemærk: Patienter med tromboemboliske hændelser relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan blive tilmeldt.

12. Anamnese eller aktuelle tegn på RVO (retinal veneokklusion) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); historie med retinal degenerativ sygdom.

13. Samtidig neuromuskulær lidelse, der er forbundet med potentialet for forhøjet CK (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi).

14. Bevis på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis, historie med interstitiel lungesygdom, der krævede orale eller intravenøse glukokortikoidsteroider til behandling.

15. Bevis på HBV- eller HCV-infektion. Bemærk: Patienter med laboratoriebevis for elimineret HBV- eller HCV-infektion kan blive indskrevet. Bemærk: Patienter uden tidligere HBV-infektion i anamnesen, som er blevet vaccineret mod HBV, og som har et positivt antistof mod hepatitis B-overfladeantigen som eneste bevis på tidligere eksponering, kan deltage.

16. Patient, som aas har en kendt historie med en positiv test for HIV eller kendt AIDS.

17. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi. 18. Patienter med symptomatisk hjernemetastaser, leptomeningeal sygdom eller andre aktive CNS-metastaser er ikke kvalificerede.

Bemærk: Patienter med tidligere behandlede eller ikke behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (f.eks. uden tegn på progression ved røntgenbilleder i mindst 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling og neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline) Patienterne skal have ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller CNS-ødem.

Patienten skal have ophørt med brugen af ​​steroider mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

19. Samtidig eller tidligere anden malignitet inden for 2 år efter studiestart, undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, prostata intraepitelial neoplasma, carcinom in-situ i livmoderhalsen, Bowens sygdom og Gleason 6 prostatacancer.

20. Kendt følsomhed eller kontraindikation over for enhver komponent i undersøgelsesbehandlingen eller deres hjælpestoffer.

21. Graviditet bekræftet af et positivt β-HCG laboratorietestresultat, eller amning (ammende).

22. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, eller som kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens vurdering, ville gøre patienten til en upassende kandidat til undersøgelsen.