ENCOrafenib с биниметинибом при bRAF NSCLC (ENCO-BRAF)

Критерии включения:

1. Субъекты должны были поставить дату и подпись в одобренной IRB/IEC письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за субъектом.

   Субъекты должны быть готовы и в состоянии соблюдать запланированные визиты, график лечения и лабораторные анализы.

2. Мужчина или женщина в возрасте от 18 лет.
3. Гистологически подтвержденный диагноз НМРЛ, который в настоящее время находится в стадии IV (M1a, M1b или M1c, AJCC, 8-е издание).
4. Статус производительности ECOG 0-1.
5. Способен глотать и удерживать пероральные лекарства.
6. Наличие мутации BRAFV600E в ткани рака легкого, определенное с помощью местного лабораторного анализа.

7. Перед включением в исследование исследователь должен подтвердить, что у пациента имеется адекватная опухолевая ткань для определения статуса мутации BRAFV600E в центральной лаборатории для подтверждения.

   Примечание. Предпочтение отдается опухолевой ткани, собранной после того, как у пациента был диагностирован метастаз.

   Образец опухолевой ткани не должен быть взят из ранее облученных мест. Образец опухоли должен представлять собой 1 блок или 10–15 неокрашенных предметных стекол анализируемой ткани и одно предметное стекло H&E.

8. Пациенты i) (КОГОРТА A), которые либо ранее не получали лечения (например, ранее не получали системную терапию по поводу распространенного/метастатического заболевания), ii) (КОГОРТА B), у которых наблюдается прогрессирование после получения 1) химиотерапии первой линии на основе препаратов платины, ИЛИ 2) лечение первой линии ингибитором анти-PD-1/L-1, назначаемым отдельно или в сочетании с химиотерапией на основе платины или в сочетании с иммунотерапией (например, ипилимумаб) с химиотерапией на основе платины или без нее.

   Примечание. Альтернативные схемы химиотерапии приемлемы, если пациент не переносит платину или не соответствует требованиям.

   Пациенты с ранней стадией заболевания (например, стадии I-III), перенесшие хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией (например, адъювантное лечение) и имеющие новые поражения или признаки рецидива заболевания (например, метастатическое заболевание) в течение 12 месяцев. завершения химиотерапии, будет считаться получившим терапию первой линии.

   Поддерживающая терапия, назначаемая после терапии первой линии в условиях метастазирования, не будет считаться отдельной схемой при условии, что не было документально подтверждено прогрессирование заболевания между завершением терапии первой линии и началом поддерживающей терапии.

9. Наличие измеримого заболевания на основе RECIST v1.1.

10. Адекватная функция костного мозга характеризуется при скрининге:

    и) КЧН ≥ 1,5 × 109/л; ii) тромбоциты ≥ 100 × 109/л; iii) гемоглобин ≥ 8,5 г/дл (с переливанием крови или без него).

11. Адекватная функция печени и почек, характеризующаяся при скрининге:

    i) общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН и < 2 мг/дл; ИЛИ общий билирубин > 1,5 × ВГН с непрямым билирубином < 1,5 × ВГН; ii) АЛТ и АСТ ≤ 2,5 × ВГН или ≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени; iii) креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН; или рассчитанный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта; или расчетная скорость клубочковой фильтрации > 50 мл/мин/1,73 м2.

12. Пациенты женского пола детородного возраста, как описано в Приложении 1, должны иметь отрицательный результат теста на β-ХГЧ в сыворотке.
13. Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование высокоэффективных или приемлемых методов контрацепции, как описано в Приложении 1, и не сдавать яйцеклетки в ходе скрининга в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
14. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование высокоэффективных или приемлемых методов контрацепции, как описано в Приложении 1, и не сдавать сперму после скрининга в течение 90 дней после последней дозы энкорафениба и биметиниба.
15. Пациент, охваченный национальной медицинской страховкой

Критерий исключения:

1. Пациенты с неплоскоклеточной карциномой, у которых имеется любое из следующего: мутация EGFR, онкоген слияния ALK или перегруппировка ROS1.
2. Предшествующее лечение любым другим ингибитором BRAF (например, дабрафенибом, вемурафенибом…) или любым другим ингибитором MEK (например, траметинибом, кобиметинибом…) до скрининга и включения в исследование.

4. Пациенты, получившие более 1 предшествующей линии системной терапии в условиях распространенного/метастатического заболевания для когорты B.

Примечание. Как правило, лечение, разделенное событием прогрессирования, считается другой линией терапии.

Любое терапевтическое вмешательство, включая системную терапию, хирургическое вмешательство одновременно с системной терапией или после нее, лучевую терапию одновременно с системной терапией или стереотаксическое облучение/радиохирургию, начатое или добавленное к существующей терапии олигометастатического заболевания, будет считаться новой линией терапии.

Разрешено паллиативное облучение одиночных поражений, и оно не будет считаться новым направлением терапии.

Хирургия/радиохирургия при метастазах в ЦНС разрешена и не будет считаться линией терапии, если операция/радиохирургия не сопровождалась системной терапией (неоадъювантной или адъювантной).

Операция с последующей химиотерапией при наличии метастазов будет считаться линией терапии.

5. Прием противоопухолевых препаратов или исследуемых препаратов в следующие промежутки времени до первого введения исследуемого препарата: i) ≤14 дней для химиотерапии, таргетной терапии малыми молекулами, лучевой терапии, иммунотерапии или противоопухолевой биологической терапии (например, эрлотиниб, кризотиниб, бевацизумаб и др.).

ii) ≤14 дней или 5 периодов полураспада (минимум 14 дней) для исследуемых агентов или устройств. Для исследуемых агентов с длительным периодом полувыведения (например, > 5 дней) регистрация до пятого периода полувыведения требует одобрения спонсора.

iii) Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

6. Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую операцию (например, стационарную процедуру с регионарной или общей анестезией) ≤ 6 недель до начала исследуемого лечения.

7. Для когорты B: пациент не восстановился до ≤ степени 1 от токсических эффектов предшествующей терапии и/или осложнений от предшествующего хирургического вмешательства до начала исследуемого лечения.

Примечание. Исключением являются стабильные хронические состояния (≤ степени 2), от которых не ожидается выздоровления (например, невропатия, миалгия, алопеция и эндокринопатии, связанные с предшествующей терапией).

8. Текущее использование запрещенных лекарств (включая лекарственные травы, добавки или продукты питания) или использование запрещенных лекарств ≤1 недели до начала исследуемого лечения.

9. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить абсорбцию перорального исследуемого препарата (например, неконтролируемая тошнота, рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).

10. Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая любое из следующего: i) История острого инфаркта миокарда, острых коронарных синдромов (включая нестабильную стенокардию, коронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 6 месяцев до начала исследование лечения; ii) застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); iii) ФВ ЛЖ < 50% по данным MUGA или ECHO; iv) неконтролируемая гипертензия, определяемая как стойкое систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст., несмотря на оптимальную терапию; v) история или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию); vi) Исходный интервал QTcF ≥480 мс или синдром удлиненного интервала QT в анамнезе. 11. История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий ≤12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия. Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель. Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.

12. История или текущие данные об ОВС (окклюзии вен сетчатки) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, история синдромов гипервязкости или гиперкоагуляции); История дегенеративных заболеваний сетчатки.

13. Сопутствующее нервно-мышечное расстройство, связанное с потенциальным повышением уровня КФК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).

14. Доказательства активного неинфекционного пневмонита, интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующее перорального или внутривенного введения глюкокортикоидов для лечения.

15. Признаки инфекции ВГВ или ВГС. Примечание. В исследование могут быть включены пациенты с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ или ВГС. Примечание. Могут быть зачислены пациенты, не инфицированные ВГВ в анамнезе, которые были вакцинированы против ВГВ и имеют положительные антитела к поверхностному антигену гепатита В в качестве единственного доказательства предшествующего заражения.

16. Пациент, у которого в анамнезе был положительный тест на ВИЧ или известный СПИД.

17. Активная инфекция, требующая системной терапии. 18. Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг, лептоменингеальными заболеваниями или другими активными метастазами в ЦНС не подходят.

Примечание. Пациенты с ранее леченными или нелеченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (например, без признаков прогрессирования по данным радиографического исследования в течение как минимум 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и возвращения неврологических симптомов к исходному уровню). отсутствие признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг или отека ЦНС.

Пациент должен прекратить прием стероидов не менее чем за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

19. Сопутствующее или предшествующее другое злокачественное новообразование в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением радикально леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, интраэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in situ шейки матки, болезни Боуэна и рака предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона.

20. Известная чувствительность или противопоказания к любому компоненту исследуемого препарата или его вспомогательным веществам.

21. Беременность, подтвержденная положительным результатом лабораторного исследования β-ХГЧ, или кормление грудью (в период лактации).

22. Другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психиатрические состояния или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению Исследователя, сделает пациента неподходящим кандидатом для исследования.