Suun kautta otettava metformiini ABCA4-retinopatian hoitoon
Tausta:
ABCA4-retinopatia on geneettinen sairaus, jossa ABCA4-proteiini puuttuu tai on viallinen. Se voi aiheuttaa jätemateriaalin kerääntymistä silmään ja saattaa aiheuttaa solujen kuoleman. Solukuolema voi johtaa näön menetykseen. Tutkijat haluavat nähdä, voiko suun kautta otettava metformiini-niminen lääke auttaa.
Tavoite:
Sen selvittämiseksi, onko metformiini turvallista ja auttaako se mahdollisesti hidastamaan ABCA4-retinopatian määrää.
Kelpoisuus:
12-vuotiaat ja sitä vanhemmat ihmiset, joilla on ABCA4-retinopatia ja joilla on näköongelmia.
Design:
Osallistujat seulotaan erillisen pöytäkirjan mukaisesti.
Osallistujilla on sairaus- ja sukuhistoria. He täyttävät kyselyn visiostaan ja päivittäisistä toiminnoistaan. Heille tehdään fyysinen koe. Heiltä saatetaan ottaa verta käsivarressa olevan neulan kautta.
Osallistujille tehdään näöntarkastus. Heidän pupillinsa voidaan laajentaa silmätipoilla. Heidän verkkokalvonsa voidaan kuvata.
Osallistujille suoritetaan näkökenttätesti. He istuvat suuren kupolin edessä ja painavat painiketta, kun he näkevät valon kupolin sisällä.
Osallistujille tehdään elektroretinogrammi. Se tutkii verkkokalvon toimintaa. He istuvat pimeässä 30 minuuttia. Sitten heidän silmänsä turrutetaan silmätipoilla. He käyttävät piilolinssejä, jotka voivat havaita verkkokalvon signaaleja. He katsovat vilkkuvia valoja.
Osallistujille tehdään optinen koherenttitomografia. Tämä ei-invasiivinen toimenpide tekee kuvia verkkokalvosta.
Osallistujilla on silmänpohjan autofluoresenssi. Heidän silmiinsä loistaa kirkas sininen valo.
Osallistujat ottavat metformiinia suun kautta 24 kuukauden ajan.
Osallistujilla on opintovierailu 6 kuukauden välein. Osallistuminen kestää vähintään 36 kuukautta....
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tutkimuksen kuvaus:
ABCA4-retinopatia on autosomaalinen resessiivinen etenevä verkkokalvon dystrofia, joka johtaa verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE) ja fotoreseptorin rappeutumiseen, mistä seuraa keskusnäön menetys. Hoito, joka joko vähentää lipofussiinin kertymistä tai parantaa lipofussiinin puhdistumaa RPE:ssä, voi mahdollisesti hidastaa tähän sairauteen liittyvää rappeutumista. Metformiinihydrokloridi on hyvin karakterisoitu, yleisesti määrätty suun kautta otettava diabeteslääke, joka vaikuttaa estämällä maksan glukoneogeneesiä ja lisäämällä perifeeristä insuliiniherkkyyttä. Metformiinin lisävaikutus on lisätä makroautofagiaa nisäkäskohteen rapamysiinikompleksin (1mTORC1)/AMP-aktivoidun kinaasin (AMPK) kautta; Tämän reitin stimuloinnin ennustettaisiin mahdollistavan RPE:n käsittelevän lipofuskiinia tehokkaammin. Tämä viittaa yhteyteen metformiinin käytön ja verkkokalvon rappeuman hidastumisen välillä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia suun kautta otettavan metformiinin turvallisuutta ja mahdollista tehoa fotoreseptorin rappeutumisen muutosnopeuden hidastamisessa ABCA4-retinopatiassa.
Tavoitteet:
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia suun kautta otettavan metformiinin turvallisuutta ja mahdollista tehoa fotoreseptorin rappeutumisen muutosnopeuden hidastamisessa ABCA4-retinopatiassa.
Päätepisteet:
Ensisijainen päätepiste: Ero EZ-kaistan häviämisen neliöjuuren muunnetun alueen kasvunopeudessa (neliöjuuren AreaEZloss) esikäsittelyvaiheen ja 24 kuukauden metformiinihoitovaiheen välillä.
Toissijaiset päätepisteet: Niiden osallistujien osuus, joiden neliöjuuren AreaEZloss:n kasvunopeus pieneni 30 % hoitovaiheessa verrattuna esikäsittelyvaiheeseen, muutokset lähtötasosta kuukauteen 24 BCVA:n kokonaislukemissa kirjaimissa, ympärysmitta- ja väripohjakuvausmittauksissa. ja muutos atrofian laajenemisalueen nopeudessa hoitoa edeltävän ja 24 kuukauden metformiinihoitovaiheen välillä.
Tutkimusväestö:
Tavoitteena on 34 metformiinihoitoa saavaa osallistujaa, jotka on arvioitu ensisijaisen päätetapahtuman mukaan. Jopa 38 osallistujaa rekrytoidaan tämän tavoitteen saavuttamiseksi. NEI:n osallistujat rekrytoidaan ensisijaisesti Stargardtin tautia sairastavien osallistujien populaatiosta, joka on tällä hetkellä mukana NEI ABCA4 Natural History -tutkimuksessa, 12-EI-0203, vaikka tämän tutkimuksen ulkopuoliset osallistujat otetaan huomioon, jos heillä on riittävästi tukitietoja, jotka täyttävät osallistumiskriteerit. (esimerkiksi. Kohta 4: sisällyttämiskriteerit). Potilaat, jotka eivät kuulu alkuperäiseen 12-EI-0203-kohorttiin ja joita on seurattu vähintään 2 vuotta ja jotka ovat täyttäneet kelpoisuusvaatimukset, otetaan huomioon päätutkijan (PI) tai johtavan apulaistutkijan harkinnan mukaan.
Vaihe:
Vaihe I/II
Kuvaus sivustoista/tiloista, joihin osallistujat ilmoittautuvat:
Osallistujat nähdään NIH Clinical Centerissä (CC) ja Michiganin yliopiston Kellogg Eye Centerissä.
Kuvaus tutkimusinterventiosta:
Tämä on monikeskuskeskus, faasi I/II, prospektiivinen, avoin tutkimus, jossa arvioidaan metformiinia mahdollisena hoitona fotoreseptorin rappeutumisen vähentämiseksi ABCA4-retinopatiassa. Perustason määrittämisen jälkeen osallistujat saavat aloitusannoksen suun kautta 500 mg metformiinia päivässä, joka kasvaa suurimmaksi siedetyksi annokseksi, jopa 2000 mg/vrk, neljän viikon aikana. Osallistujat saavat tutkimustuotetta (IP) yhteensä 24 kuukauden ajan (hoitovaihe). Osallistujia seurataan turvallisuuden vuoksi vielä 12 kuukauden ajan viimeisen IP-annoksen saamisen jälkeen käynneillä kuuden kuukauden välein.
Opintojen kesto:
60 kuukautta
Osallistujan kesto:
36 kuukautta
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Michigan
-
Ann Arbor, Michigan, Yhdysvallat, 48109-0624
- University of Michigan
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Tukikelpoisuus edellyttää, että seuraavat osallistumiskriteerit täyttyvät soveltuvin osin.
- Osallistujan tulee olla vähintään 12-vuotias.
- Osallistujan (tai laillisen huoltajan) on ymmärrettävä ja allekirjoitettava pöytäkirjan tietoinen suostumusasiakirja.
- Osallistujalla on oltava vähintään yksi selvä mutaatio ABCA4:ssä ja tyypillinen Stargardtin taudin kliininen esitys.
Osallistujalla tulee olla vähintään kahden vuoden luonnonhistoriatietoja, joiden kasvunopeus on neliöjuuri(Pala(EZloss)) > 0,025 mm/vuosi perustuen laskelmiin vähintään neljästä tietopisteestä.
Neljän datapisteen on oltava vähintään kuuden kuukauden välein, ja viimeisimmän datapisteen on oltava vähintään 4,5 kuukautta ja enintään 16 kuukautta ennen peruskäyntiä.
- Osallistujan tulee sitoutua noudattamaan elämäntapanäkökohtia koko opiskelun ajan.
- Jokaisella hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnoissa ja oltava valmis tekemään virtsaraskaustestejä koko tutkimuksen ajan.
Hedelmällisessä iässä olevalla naispuolisella osallistujalla ja miespuolisella osallistujalla tai heidän kumppanillaan on oltava (tai heillä on oltava kumppani, joka on käynyt) kirurgisessa sterilisaatiossa (vasektomia, kohdunpoisto tai munanjohtimien sidonta), heidän on oltava täysin pidättäytyneistä yhdynnästä tai heidän on suostuttava harjoittamaan vähintään yhtä hyväksyttävää menetelmää ehkäisystä koko tutkimuksen ajan ja vähintään viikon ajan IP-hoidon lopettamisen jälkeen naispuolisille osallistujille tai vähintään 3 kuukauden ajan IP-hoidon lopettamisen jälkeen miespuolisille osallistujille tai heidän kumppanilleen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat:
- hormonaalinen ehkäisy (eli ehkäisypillerit, ruiskeiset hormonit, iholappu tai emätinrengas),
- kohdunsisäinen laite,
- estemenetelmät (kalvo, kondomi) spermisidillä.
FDA pitää metformiinia, kuten insuliinia, B-luokan lääkkeenä (eläinten lisääntymistutkimukset eivät ole osoittaneet riskiä sikiölle, eikä raskaana olevilla naisilla ole riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia), ja sitä määrätään usein raskausdiabetekseen. Yksi meta-analyysi osoitti, että metformiinin tulokset olivat hieman parempia kuin insuliinilla. Siitä huolimatta, suuresta varovaisuudesta, pyydämme tässä kokeessa olevia naisia, mutta ei miehiä, käyttämään näitä ehkäisymuotoja.
POISTAMISKRITEERIT:
Henkilö, joka täyttää jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois osallistumisesta tähän tutkimukseen:
- Osallistuja saa aktiivisesti tutkimus-IP:tä toisessa tutkimustutkimuksessa.
- Osallistujalla on tila, joka estäisi osallistumisen tutkimukseen (esim. epävakaa lääketieteellinen tila, mukaan lukien verenpaine ja verensokeritasapaino), koska se häiritsee osallistujan kykyä osallistua vaaditun protokollan arviointiin ja testaukseen ja/tai noudattaa opintokäyntejä.
- Jokainen hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka on raskaana, imettää tai suunnittelee raskautta tutkimuksen aikana.
- Osallistujan verkkokalvon rappeuma on edennyt pidemmälle, kun IS-OS:n eheyden luotettava mittaus OCT:llä ei ole mahdollista.
- Osallistujalla on lopulliset mutaatiot RDS/periferiinissä (PRPH2), PROM1 ja/tai ELOV4
- Osallistujalla on ollut krooninen munuaisten vajaatoiminta akuuttihoidon paneelissa mitattuna (arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR))
- Osallistuja käyttää mitä tahansa lääkitystä, jolla voi olla haitallisia vuorovaikutuksia metformiinin kanssa (esim. simetidiini, furosemidi, nifedipiini), eikä hän voi vaihtaa vaihtoehtoiseen lääkkeeseen.
- Osallistuja käyttää tällä hetkellä metformiinia.
- Osallistujalla on tunnettu yliherkkyys metformiinille.
- Osallistujalla on ollut krooninen maitohappoasidoosi, mukaan lukien diabeettinen ketoasidoosi, kooman kanssa tai ilman.
- Osallistujalla on tyypin 1 diabetes mellitus.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Metformiini
Metformiinin anto suun kautta
|
Metformiinia valmistetaan kaupallisesti välittömänä ja pitkittyneenä vapautumisena.
Osallistujat saavat välittömästi vapautuvan metformiinivalmisteen 500 mg päivässä tutkimukseen tullessa.
Tätä annosta titrataan viikoittain 500 mg:n erissä, jotta saavutetaan 2000 mg:n päivittäinen enimmäistavoite.
Kun osallistujat ovat yli 17-vuotiaita saavuttavat 2000 mg:n metformiinin välittömästi vapautuvan annoksen, he siirtyvät pitkittyvästi vapauttavaan formulaatioon (1000 mg kahdesti päivässä suun kautta).
Yli 17-vuotiaat osallistujat, jotka eivät siedä 2000 mg:aa, saavat pienentää päivittäistä annostaan vähintään 1000 mg:aan päivässä.
Koska metformiinia pitkitetysti vapauttava lääke ei ole FDA:n hyväksymä alle 17-vuotiaille lapsille, alle 17-vuotiaat osallistujat jatkavat välittömästi vapautuvaa formulaatiota.
Näille osallistujille, jotka jatkavat vakiomuotoilua, annetaan suurin siedetty annos 1000–2000 mg/vrk.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ero EZ-kaistahäviön neliöjuurimuunnetun alueen kasvunopeudessa (vAreaEZloss)
Aikaikkuna: Esikäsittely, lähtötaso, kuukausi 24
|
Ero vAreaEZlossin kasvunopeudessa MMA:sta esikäsittelyvaiheen ja käsittelyvaiheen välillä.
|
Esikäsittely, lähtötaso, kuukausi 24
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien osuus, joiden vAreaEZlossin kasvuvauhti pieneni 30 %
Aikaikkuna: Esikäsittely, lähtötaso, kuukausi 24
|
Niiden osallistujien osuus, joiden vAreaEZlossin kasvunopeus väheni 30 % MMA:sta hoitovaiheen aikana verrattuna esikäsittelyvaiheeseen.
|
Esikäsittely, lähtötaso, kuukausi 24
|
|
Haitallisten tapahtumien määrä ja vakavuus
Aikaikkuna: jatkuvaa koko opiskelun ajan
|
Systeemisten ja silmätoksisten vaikutusten, haittatapahtumien ja infektioiden määrä ja vakavuus vakavuuden, tyypin ja arvioitujen suhteiden mukaan IP:hen koko tutkimusjakson aikana.
|
jatkuvaa koko opiskelun ajan
|
|
Muutokset parhaassa korjatussa näöntarkkuudessa (BCVA)
Aikaikkuna: Perustaso, kuukausi 24
|
BCVA:n kokonaiskirjainten muutos lähtötasosta 24. kuukauteen.
|
Perustaso, kuukausi 24
|
|
Muutos atrofian laajenemisalueen nopeudessa
Aikaikkuna: Esikäsittely, lähtötaso, kuukausi 24
|
Ero atrofian alueen mittauksissa FAF:sta esikäsittelyvaiheen ja hoitovaiheen välillä.
|
Esikäsittely, lähtötaso, kuukausi 24
|
|
Muutos kehä- ja väripohjakuvausmittauksissa
Aikaikkuna: Perustaso, kuukausi 24
|
Perimetrisen ja värillisen silmänpohjakuvauksen muutos lähtötilanteesta 24. kuukauteen.
|
Perustaso, kuukausi 24
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Brian P Brooks, M.D., National Eye Institute (NEI)
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Silmäsairaudet
- Silmäsairaudet, perinnölliset
- Verkkokalvon sairaudet
- Silmänpohjan rappeuma
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Stargardtin tauti
- Verkkokalvon rappeuma
- Verkkokalvon dystrofiat
- Orgaaniset kemikaalit
- Biguanides
- Guanidiinit
- Amidiinit
- Metformiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 200163
- 20-EI-0163
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .