Metformina oral para el tratamiento de la retinopatía ABCA4
Antecedentes:
La retinopatía ABCA4 es una enfermedad genética en la que la proteína ABCA4 está ausente o es defectuosa. Puede hacer que se acumule material de desecho en el ojo y causar la muerte de las células. La muerte celular puede conducir a la pérdida de la visión. Los investigadores quieren ver si un medicamento oral llamado metformina puede ayudar.
Objetivo:
Para ver si la metformina es segura y posiblemente ayuda a disminuir la tasa de retinopatía ABCA4.
Elegibilidad:
Personas de 12 años o más que tienen retinopatía ABCA4 y tienen problemas de visión.
Diseño:
Los participantes serán evaluados bajo un protocolo separado.
Los participantes tendrán un historial médico y familiar. Completarán un cuestionario sobre su visión y actividades diarias. Tendrán un examen físico. Es posible que le extraigan sangre a través de una aguja en el brazo.
Los participantes tendrán un examen de la vista. Sus pupilas pueden dilatarse con gotas para los ojos. Su retina puede ser fotografiada.
Los participantes tendrán una prueba de campo visual. Se sentarán frente a un gran domo y presionarán un botón cuando vean una luz dentro del domo.
A los participantes se les realizará un electrorretinograma. Examina la función de la retina. Se sentarán en la oscuridad durante 30 minutos. Entonces sus ojos serán adormecidos con gotas para los ojos. Usarán lentes de contacto que pueden detectar señales de las retinas. Observarán las luces intermitentes.
A los participantes se les realizará una tomografía de coherencia óptica. Este procedimiento no invasivo crea imágenes de la retina.
Los participantes tendrán autofluorescencia de fondo de ojo. Una luz azul brillante brillará en su ojo.
Los participantes tomarán metformina por vía oral durante 24 meses.
Los participantes tendrán visitas de estudio cada 6 meses. La participación tendrá una duración de al menos 36 meses....
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Descripción del estudio:
La retinopatía ABCA4 es una distrofia retiniana progresiva autosómica recesiva que conduce a la degeneración del epitelio pigmentario de la retina (EPR) y de los fotorreceptores, con la consiguiente pérdida de la visión central. Un tratamiento que reduzca la tasa de acumulación de lipofuscina o mejore la eliminación de lipofuscina en el EPR podría retardar potencialmente la degeneración asociada con esta enfermedad. El clorhidrato de metformina es un medicamento antidiabético oral comúnmente prescrito y bien caracterizado que actúa suprimiendo la gluconeogénesis hepática y aumentando la sensibilidad a la insulina periférica. Un efecto adicional de la metformina es aumentar la macroautofagia a través de la vía del complejo diana de rapamicina en mamíferos (1mTORC1)/quinasa activada por AMP (AMPK); se pronosticaría que la estimulación de esta vía permitiría que el RPE manejara la lipofuscina de manera más eficiente. Esto sugiere una asociación entre el uso de metformina y la desaceleración de la degeneración retiniana. El objetivo de este estudio es investigar la seguridad y la eficacia potencial de la metformina oral para disminuir la tasa de cambio en la degeneración de los fotorreceptores en la retinopatía ABCA4.
Objetivos:
El objetivo de este estudio es investigar la seguridad y la eficacia potencial de la metformina oral para disminuir la tasa de cambio en la degeneración de los fotorreceptores en la retinopatía ABCA4.
Puntos finales:
Criterio de valoración principal: la diferencia en la tasa de crecimiento del área transformada a la raíz cuadrada de la pérdida de la banda EZ (pérdida del área EZ de la raíz cuadrada) entre la fase de pretratamiento y la fase de tratamiento con metformina de 24 meses.
Criterios de valoración secundarios: proporción de participantes con una reducción del 30 % en la tasa de crecimiento de la raíz cuadrada de AreaEZloss durante la fase de tratamiento en comparación con la fase previa al tratamiento, cambios desde el inicio hasta el Mes 24 en el total de letras BCVA leídas, perimetría y mediciones fotográficas del fondo de ojo en color y el cambio en la tasa de aumento del área de atrofia entre el pretratamiento y la fase de tratamiento con metformina de 24 meses.
Población de estudio:
La inscripción objetivo es de 34 participantes tratados con metformina evaluados para el criterio principal de valoración. Se reclutarán hasta 38 participantes para alcanzar este objetivo. Los participantes del NEI se reclutarán principalmente de la población de participantes con la enfermedad de Stargardt actualmente inscritos en el estudio de historia natural NEI ABCA4, 12-EI-0203, aunque se considerarán participantes de fuera de este estudio si tienen suficientes datos de respaldo que cumplan con los criterios de inclusión. (p.ej. Punto 4: Criterios de Inclusión). Los pacientes fuera de la cohorte original 12-EI-0203 que hayan sido seguidos durante al menos 2 años y hayan cumplido con los criterios de elegibilidad serán considerados a discreción del Investigador Principal (PI) o del Investigador Asociado Principal.
Fase:
Fase I/II
Descripción de los sitios/instalaciones que inscriben a los participantes:
Los participantes serán atendidos en el Centro Clínico NIH (CC) y en el Centro Oftalmológico Kellogg de la Universidad de Michigan.
Descripción de la intervención del estudio:
Este es un estudio multicéntrico, Fase I/II, prospectivo, abierto para evaluar la metformina como un tratamiento potencial para disminuir la tasa de degeneración de los fotorreceptores en la retinopatía ABCA4. Después de establecer una línea de base, los participantes recibirán una dosis oral inicial de 500 mg de metformina al día, que aumentará hasta la dosis máxima tolerada, hasta 2000 mg/día, durante cuatro semanas. Los participantes recibirán el producto en investigación (PI) durante un total de 24 meses (fase de tratamiento). Los participantes serán seguidos por seguridad durante otros 12 meses después de recibir la dosis final de IP con visitas cada seis meses.
Duración del estudio:
60 meses
Duración del participante:
36 meses
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0624
- University of Michigan
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Para ser elegible, se deben cumplir los siguientes criterios de inclusión, cuando corresponda.
- El participante debe tener al menos 12 años de edad.
- El participante (o tutor legal) debe comprender y firmar el documento de consentimiento informado del protocolo.
- El participante debe tener al menos una mutación definitiva en ABCA4 y una presentación clínica típica de la enfermedad de Stargardt.
El participante debe tener al menos dos años de datos de historia natural con una tasa de crecimiento de raíz cuadrada (área (pérdida de EZ)) > 0,025 mm/año según el cálculo de al menos cuatro puntos de datos.
Los cuatro puntos de datos deben tener una diferencia de al menos seis meses y el punto de datos más reciente debe ser de al menos 4,5 meses y no más de 16 meses antes de la visita inicial.
- El participante debe aceptar adherirse a las Consideraciones de estilo de vida durante la duración del estudio.
- Cualquier mujer participante en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y estar dispuesta a someterse a pruebas de embarazo en orina durante todo el estudio.
La participante femenina en edad fértil y los participantes masculinos o sus parejas deben tener (o tener una pareja que haya tenido) una esterilización quirúrgica (vasectomía, histerectomía o ligadura de trompas), abstenerse por completo de tener relaciones sexuales o deben aceptar practicar al menos un método aceptable de anticoncepción a lo largo del curso del estudio y durante al menos una semana después de la interrupción del IP para las participantes femeninas o durante al menos 3 meses después de la interrupción del IP para los participantes masculinos o sus parejas. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen:
- anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, hormonas inyectadas, parche dérmico o anillo vaginal),
- dispositivo intrauterino,
- métodos de barrera (diafragma, condón) con espermicida.
La metformina, al igual que la insulina, es considerada un fármaco de clase B por la FDA (los estudios reproductivos en animales no han podido demostrar un riesgo para el feto y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas) y se prescribe con frecuencia para la diabetes gestacional. Un metanálisis mostró que los resultados con metformina fueron ligeramente superiores a los de la insulina. No obstante, por precaución, pediremos a las mujeres, pero no a los hombres, participantes en este ensayo que usen estas formas de anticoncepción.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Una persona que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios será excluida de participar en este estudio:
- El participante está recibiendo activamente IP del estudio en otro estudio de investigación.
- El participante tiene una condición que impediría la participación en el estudio (p. ej., estado médico inestable, incluida la presión arterial y el control de la glucemia) al interferir con la capacidad del participante para participar en la evaluación y las pruebas del protocolo requeridas y/o cumplir con las visitas del estudio.
- Cualquier participante femenina en edad fértil que esté embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada durante el estudio.
- La degeneración de la retina del participante ha avanzado más allá de un punto en el que no es posible una medición fiable de la integridad del IS-OS en OCT.
- El participante tiene mutaciones definitivas en RDS/periferina (PRPH2), PROM1 y/o ELOV4
- El participante tiene antecedentes de insuficiencia renal crónica según lo medido en el panel de atención aguda (tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)
- El participante está tomando algún medicamento que podría interactuar negativamente con la metformina (p. ej., cimetidina, furosemida, nifedipina) y no puede cambiar a un medicamento alternativo.
- El participante actualmente está tomando metformina.
- El participante tiene hipersensibilidad conocida a la metformina.
- El participante tiene antecedentes de acidosis láctica crónica, incluida la cetoacidosis diabética, con o sin coma.
- El participante tiene diabetes mellitus tipo 1.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Metformina
Administración oral de metformina
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La metformina se produce comercialmente en liberación inmediata y prolongada.
Los participantes recibirán una formulación de liberación inmediata de metformina de 500 mg diarios al ingresar al estudio.
Esta dosis se incrementará semanalmente en incrementos de 500 mg para alcanzar un objetivo de 2000 mg como máximo diario.
Una vez que los participantes mayores de 17 años alcancen 2000 mg de metformina de liberación inmediata, cambiarán a una formulación de liberación prolongada (1000 mg dos veces al día por vía oral).
Los participantes mayores de 17 años que no puedan tolerar 2000 mg podrán reducir su dosis diaria a un mínimo de 1000 mg/día.
Debido a que la liberación prolongada de metformina no está aprobada por la FDA para niños menores de 17 años, los participantes menores de 17 años seguirán tomando la formulación de liberación inmediata.
Para estos participantes que continúan con la formulación estándar, se administrará la dosis máxima tolerada entre 1000 mg y 2000 mg/día.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La diferencia en la tasa de crecimiento del área transformada de raíz cuadrada de pérdida de banda EZ (vAreaEZloss)
Periodo de tiempo: Pretratamiento, línea de base, mes 24
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La diferencia en la tasa de crecimiento de vAreaEZloss, de OCT, entre la fase de pretratamiento y la fase de tratamiento.
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Pretratamiento, línea de base, mes 24
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de participantes con una reducción del 30 % en la tasa de crecimiento de vAreaEZloss
Periodo de tiempo: Pretratamiento, línea de base, mes 24
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Proporción de participantes con una reducción del 30 % en la tasa de crecimiento de vAreaEZloss, de OCT, durante la fase de tratamiento en comparación con la fase previa al tratamiento.
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Pretratamiento, línea de base, mes 24
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Número y gravedad de los eventos adversos
Periodo de tiempo: en curso a lo largo del estudio
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El número y la gravedad de las toxicidades sistémicas y oculares, los eventos adversos y las infecciones por gravedad, tipo y relación evaluada con la PI a lo largo del período de estudio.
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en curso a lo largo del estudio
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Cambios en la mejor agudeza visual corregida (MAVC)
Periodo de tiempo: Línea de base, mes 24
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El cambio en las letras totales de BCVA leídas desde el inicio hasta el mes 24.
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Línea de base, mes 24
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Cambio en la tasa de aumento del área de atrofia
Periodo de tiempo: Pretratamiento, línea de base, mes 24
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La diferencia en la tasa de medición de la región de atrofia de FAF entre la fase de pretratamiento y la fase de tratamiento.
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Pretratamiento, línea de base, mes 24
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Cambio en las mediciones de la fotografía de fondo de ojo y perimetría en color
Periodo de tiempo: Línea de base, mes 24
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El cambio en la perimetría y la fotografía de fondo de ojo en color desde el inicio hasta el mes 24.
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Línea de base, mes 24
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Brian P Brooks, M.D., National Eye Institute (NEI)
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades de los ojos
- Enfermedades De Los Ojos Hereditarias
- Enfermedades de la retina
- Degeneración macular
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedad de Stargardt
- Degeneración retinal
- Distrofias retinales
- Químicos orgánicos
- Biguanides
- Guanidinas
- Amidinos
- Metformina
Otros números de identificación del estudio
- 200163
- 20-EI-0163
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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